[发明专利]包含11-脱氧-前列腺素化合物的药物组合物和使该化合物稳定化的方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日2008年7月16日，申请号200880025036.8，发明名称“包含11-脱氧-前列腺素化合物的药物组合物和使该化合物稳定化的方法”。

技术领域

本发明涉及包含特异性的11-脱氧-前列腺素化合物的药物组合物，使所述治疗有效的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法，和包含11-脱氧-前列腺素化合物作为活性组分的软胶胶囊制剂。

背景技术

前列腺素具有下式表示的前列腺酸结构：

和有许多显示各种治疗效果的前列腺素。

11-脱氧-前列腺素化合物例如11-脱氧-15-酮-16,16-二氟前列腺素E₁

可有效用于改善中枢神经系统功能障碍以及周围循环功能障碍(WO2006/093348和WO2006/080549，本文将所引用的参考文献引入到本文中作为参考)。

本发明概述

本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含稳定化形式的特异性的11-脱氧-前列腺素化合物。本发明的另一个目的是提供使特异性的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法。本发明的进一步目的是提供软胶胶囊。

在本发明的第一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)代表的11-脱氧-前列腺素化合物：

其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中五员环可以任选具有至少一个双键；

A是-CH₃，-CH₂OH，-COCH₂OH，-COOH或其功能化衍生物；

R₁是饱和或不饱和的二价低级或中等脂肪烃，其是未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和

R₀是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且在脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代，和

和脂肪酸酯。

在本申请的第二个方面，提供了使上面所定义的11-脱氧-前列腺素化合物稳定化的方法，该方法包括：将11-脱氧-前列腺素化合物与脂肪酸酯混合。

在本申请的第三个方面，提供了软胶胶囊制剂，其包括软胶胶囊壳，软胶胶囊壳中包含作为增塑剂的多元醇和/或糖醇，和药物组合物，该药物组合物包含上述所定义的11-脱氧-前列腺素化合物和可药用赋形剂，其中将组合物并入到胶囊壳中。

在本发明中使用的更优选的11-脱氧-前列腺素化合物由式(II)代表：

其中B是单键，-CH₂-CH₂-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH=CH-CH₂-，-CH₂-CH=CH-，-C≡C-CH₂-或-CH₂-C≡C-；

Z是

其中R₄和R₅是氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R₄和R₅不同时是羟基和低级烷氧基；

Ra是饱和或不饱和的低级或中等脂肪烃残基，其是未取代的或被下列取代：卤素，氧代，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，环(低级)烷基，环(低级)烷基氧基，芳基，芳氧基，杂环基团或杂环-氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基，并且在脂肪烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和

L、N、A和R₁与上面的定义相同。

在上面所描述化合物中，尤其优选的一组11-脱氧-前列腺素化合物由式(III)代表：

其中X₁和X₂是氢、低级烷基或卤素；

R₂是单键或低级亚烷基；