[发明专利]一种稳定的复合辅酶制剂、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，发明的核心在于提供了一种稳定的复合辅酶药物制剂、其制备方法及应用。

背景技术

辅酶是人体物质代谢中重要而不可缺少的辅助因子。辅酶复合物因富含多种活性成分(辅酶A、辅酶I、GSH、ATP等)及其相互间的协同增效功能，而对机体的新陈代谢、蛋白质合成、组织及生理功能的动态平衡等具有重要的促进作用，是临床上治疗急慢性肝炎、原发性血小板减少性紫癜、冠状动脉硬化、肾功能不全等疾病的重要辅助药物(秦榜勇余志豪等，2009；沈忠明朱俊毅等，200710037422.6；Rebecca A.Faulkner，Andrew D.Nguyen etc.，2013)。

酵母是单细胞真核生物，其细胞中含有糖、脂肪、蛋白质、核酸等生物物质代谢必需的各种酶(Paul N.Black，Nils J.etc.，2000；Jasmina Mar janovic，Dominika Chalupska，etc.，2010；任雷，任乔，200810063121.5)，国外70年代研制出的注射用复合辅酶针剂就是以酵母为基础(Qin Liu，Rodrigo M.P.Siloto，etc.，2011；郑学昌，200410058086.x)。

目前，国内外文献中未见关于稳定的复合辅酶药物制剂组合物的相关专利报道。中国专利检索到两篇相关专利文献。其中“一种复合辅酶的制备方法及其复合辅酶药和临床的用途”，申请号：2004158086.X，描述了一种制造复合辅酶的方法，并对该方法及制造出来的产物进行了保护(郑学昌，200410058086.x)。其独立权利要求是“一种制造方法”，其它权利要求均为从属权利要求。“一种复合辅酶药的制备方法”，申请号：201010503237.3，描述了复合辅酶的另一种制造方法，并对该方法作为独立权项进行了保护(廖元秋，201010503237.3)。该两项专利均未提及制造产物作为药品所要求的稳定性数据，无从考察其稳定性能；同时，上述文献未涉及制剂学数据，未从制剂研究角度考虑处方组成。

然而，目前小分子多肽类及酶类药物的稳定性是现今制药业制剂科学家的主要挑战。环境中存在多种引起酶类及小分子多肽类可逆和不可逆变化的应力。这些困难提出了对稳定这些灵敏小分子多肽及酶类的实际的要求。在复合辅酶组成成分中，CoA、SAM、ADP、AMP、ATP、GSH等多种物质均存在结构上的不稳定性，在不同的温度、酸碱度、氧化还原因素或组合因素下具有不同的稳定性能。制剂开发的关键步骤，需要选择并加入一定的稳定剂、赋形剂等，并对这些组分及配比进行研究摸索，获得稳定的临床药用制剂(王崧，2010；威廉·埃尔德奇，尼尔·库利等，200680012072.1)。所以，制剂组成是制剂的关键，而制剂的稳定性是一个不可或缺的检测指标，是临床用药质量的根本保证。与此同时，冻干工艺也是不容忽视的一项关键技术，目前尚未见到关于复合辅酶制备中冻干工艺条件的相关报道。然而，针对复合辅酶这种对热比较敏感、又具有一定表面活性的小分子多肽类药物而言，找到冻干过程中合适的温度和时间并不是一件容易的事，冻干条件掌控不好，不但会导致药品外观不好，更重要的是会导致冻干后产品萎缩，即导致商业化生产中废品率很高，且批件质量不稳定，难以制备及长期保存。

除此之外，就上述已获授权的两项专利本身涉及的方法而言，在生产应用过程中存在一定弊端：首先，两种方法中使用高速离心(20000-35000CPM和10000-15000G)，离心时间较长(30-60分钟)，这样的条件对仪器设备质量要求非常高，且耗能极大，在生产中很难实现，对环境造成严重污染；其次，“一种复合辅酶药的制备方法”专利中直接对离心液进行超滤，在实际生产过程中易造成超滤柱的堵塞，大大降低过滤速度，甚至使过滤停止，对填料造成极大浪费；再次，按此方法小规模生产出的复合辅酶原料，其稳定性也较难控制，批间重现性差；最后，两个专利中冻干工艺条件不明确，按照常规方法又很难重复得到稳定的冻干产品。

由此可知，发明一种简便易行的方法替代复杂步骤具有重要的创新价值及现实应用前景。

发明内容

我公司在复合辅酶研制方面进行了大量的文献检索分析及实验工作，首次提供了一种稳定的复合辅酶制剂及其制备方法，该方法有别于现有的制备方法，更简单易行，可重复性强。同时对该制剂中的所有成分的配比及优选的含量范围进行了研究，提供了一种优化的配比方案。特别地，在研究中惊喜地发现在原料药中按一定比例加入一定比例的葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸及甘露醇三种成分可起到极好的稳定效果。