[发明专利]一种天然活性产物L-菊苣酸的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然活性成分L-菊苣酸的合成，具体涉及合成原料为咖啡酸，经过咖啡酸成酯，再在弱碱性条件下进行酯交换，得到产物L-菊苣酸。

背景技术

L-菊苣酸，即(2R，3R)-(-)-菊苣酸，是一种咖啡酸衍生物，主要来源于天然的紫锥菊提取物中。紫锥菊是原产于美洲和欧洲的紫锥菊属的一类野菊花，有广泛活性，并已经开发成药的有紫锥菊、狭叶紫锥菊和淡白紫锥菊三种。目前均已在我过引种成功，在湖南、四川、广西已经大面积人工种植。紫锥菊提取物有消炎活性，抗病毒、抗真菌、抗细菌和抗肿瘤、杀虫作用，免疫活性也很好。所以，紫锥菊提取物目前在美国保健食品植物提取添加物中为最畅销的产品之一。紫锥菊提取物中含有的活性成分主要有多糖和糖蛋白、烷基酰胺类化合物和咖啡酸衍生物，其中L-菊苣酸就是活性最好的咖啡酸衍生物，已经作为紫锥菊提取物质量控制的重要检测成分。

菊苣酸，作为紫锥菊中的主要活性成分，文献报道也有抗病毒、抗炎、提高免疫力、抗氧化和清楚自由基功能。所以，单体菊苣酸的开发也是非常有市场价值的。但是，菊苣酸在三种紫锥菊的含量均低于0.1％，直接从紫锥菊中提取制备菊苣酸的成本过高，不利于菊苣酸的市场和应用推广。从紫锥菊提取菊苣酸，很难得到高纯度和含量的精品。而且，基本上都要用到大孔树脂纯化，工艺复杂，成本高(郭建伟，紫锥菊中菊苣酸和单咖啡酰酒石酸纯化工艺及菊苣酸性质研究，湖南师范大学，硕士学位论文；吴启林，紫锥菊中菊苣酸的提取纯化工艺研究，北京化工大学，硕士学位论文；曾栋，陈波，罗旭彪等.大孔吸附树脂对紫锥菊提取物中菊苣酸分离纯化的研究，天然产物研究与开发，2004，16(2)：160-164)。

所以，开发一种高效、低成本的合成工艺制备L-菊苣酸是非常有市场价值的。目前，L-菊苣酸的合成只有国外有研究的文献，国内外均还没有企业开发出大生产工艺。He Zhao和A.M.Lamidey都报道以咖啡酸为原料，合成中间体酚羟基以乙酰基或者内酯环保护的咖啡酸酰氯，再加催化剂N，N-二环己基亚胺和4-二甲氨基吡啶与L-酒石酸反应，再水解保护基，得到L-菊苣酸(He Zhao，Terrence R.Burke Jr.Facile Syntheses of(2R，3R)-(-)-and(2S，3S)-(+)-Chicoric Acids.Synthetic Communications，1998，28(4)：737-740；Anne-Marie Lamidey，Lionel Fernon，Laurent Pouyseu，Charlotte Delattre，Stehane Quideau.A Convenient Synthesis of the Echinacea-Derived Immunostimulator and HIV-1 Integrase Inhibitor(-)-(2R，3R)-Chicoric Acid.Helvetika Chimica Acta2002(85)：2328-2334)。该路线较长，而且用到了酰氯、二氯亚砜等污染试剂不环保，所以工业化价值不高。

以上方法在制备L-菊苣酸以下一些缺点：(1)天然提取缺点有资源利用率低，提取L-菊苣酸后，影响其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同时，在提取分离过程用到大孔树脂，能耗高、污染大，难以得到高纯度和高含量L-菊苣酸。(2)以咖啡酸为起始原料合成L-菊苣酸缺点在于，路线步骤较长，工艺复杂，最终产率较低，是得成本也偏高，不利于工业化推广；另外，还使用了酰氯和二氯亚砜等危险试剂，污染比较大，对操作人员身体健康危害大。

为解决上述制备L-菊苣酸的缺点，本发明工艺路线采用更短、更加绿色环保的路线，直接以咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯为原料，经过1步反应得到L-菊苣酸。该路线制备L-菊苣酸成本低、工艺简单、绿色环保、产率高，有非常好的应用价值。

本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)采用了新的其实原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯，使得制备路线更加短，收率更高。(2)其他原辅料都为常规的反应试剂，温和、安全，无污染物产生，工艺更加绿色环保。(3)路线更短，设备更简单，操作更加简洁。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有L-菊苣酸制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯合成L-菊苣酸工业化生产工艺。

本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：