[发明专利]一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于纳米技术，具体涉及一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是一种20世纪末发展起来的一种先进医学影像技术，具有分辨率高、成像参数多、使用安全等突出优点，因而更好的显示体内组织器官的结构和病变的性质及功能状态，能够大大提高诊断的准确性和早期性。在开始，人们并未认识到使用磁共振成像造影剂的必要性，然而，在逐步的研究过程中人们发现某些不同组织的弛豫时间相互重叠严重限制了MRI的成像能力。因此需要使用成像造影剂来提高MRI诊断的敏感性和特异性。MRI造影剂通过改变局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度从而显示体内器官的功能与状态。

MRI造影剂主要有顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两大类。目前常用的顺磁性造影剂是二乙二胺醋酸钆（Gd-DTPA），但这种造影剂体内分布无特异性，入血后迅速进入细胞间隙，要在成像时间内保持足够的浓度，需注射较大剂量，而且只能改变组织的T1信号，用途较为有限。超顺磁性造影剂主要由四氧化三铁(Fe₃O₄)纳米颗粒构成。超顺磁性氧化铁的磁距远远大于顺磁性物质，弛豫效能高，可通过尺寸选择或特异性表面分子修饰实现对特定组织的靶向，并有独特的跨膜机理，可实现细胞内分子靶向。超顺磁性氧化铁的血液半衰期、体内分布状态与其粒子的大小和表面状态有直接的关系。粒径较小的造影剂具有较长的血液循环时间，并且具有穿过血管壁、细胞间隙、细胞膜、血脑屏障等各种生理屏障的能力。

超顺磁性造影剂的合成方法分为两类，一种是共沉淀法：即将一定量的葡聚糖高聚物、铁盐和亚铁盐溶于水，搅拌下滴加一定量的氨水，在一定温度下反应一段时间，可获得粒径约为25～40纳米的SPIO。目前合成已经许可上市和正在临床实验的超顺磁性造影剂方法主要是用共沉淀法获得，但是这类造影剂粒径较大、结晶度低、饱和磁化强度小、MRI成像效果差，表面包覆层的厚度不均，并且无粒径小于20纳米的造影剂的报导；而另一类高温热分解合成的SPIO虽然粒径较小且更加均一，氧化铁磁性能优越，但其水溶性和生理稳定性差的缺陷严重阻碍了其应用于体内成像。

发明内容

针对现有技术所存在的缺点，本发明的目的之一在于提供一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成，该体系以原位合成的方式简便高效的获得了表面修饰有PEG分子的氧化铁。

以下作为上述技术方案的优选技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好的达到和实现本发明的技术目的和有益效果。

所述PEG-PAA即聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物。

优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述四氧化三铁纳米粒子为直径在1～100nm的四氧化三铁纳米粒子。

优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数，优选3000～9000的任意整数，进一步优选4000～5000的任意整数。

优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数，优选5000～8000的任意整数，进一步优选6000～7000的任意整数。

本发明的目的之二在于提供一种如上所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法以PEG-PAA为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到本发明所述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。

本发明有效克服了已有技术中两种方法的缺陷，提供了一种原位制备PEG-PAA@SPIO的方法，其采用高温热分解所获得氧化铁磁响应优越，同时，通过最外层修饰的PEG提高SPIO的体内稳定性和生物相容性，从而获得了尺寸均一，生理稳定性优良且具备良好磁响应能力的超顺磁性氧化铁颗粒。此外，通过高温的原位热分解反应可以获得尺寸在1～20nm的单分散超顺磁性氧化铁。该体系具有结晶度高、磁性能良好和生理稳定性优越等优点。

优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述方法包括如下步骤：

（1）将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a；

（2）将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；

（3）在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；

（4）在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；