[发明专利]苯噻菌胺的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基酸氨基甲酸酯类杀菌剂——苯噻菌胺，具体涉及其合成新工艺，属农药化学领域。

背景技术

纵观世界农药市场，随着转基因作物的迅速发展，导致了近年化学农药连续下滑，但是农用杀菌剂却在当今低迷的农药市场稳步增长，这主要得益于新颖杀菌剂的问世。二十世纪七十年代前使用的杀菌剂基本上都是传统的保护性杀菌剂，大多数保护性杀菌剂表现为杀菌作用强，作用位点多，且不易引发病原菌产生抗药性，但是随着选择性强、高效的现代杀菌剂的开发和大规模应用，杀菌剂的抗性越来越严重，常导致植物病害防治失败，而且农用杀菌剂本身对人类活动和其他生物产生毒性，同时残留部分又污染环境。因此，随着环保观念的加强和可持续发展战略的实施，研发稳定性更高，杀菌活力更强，杀菌谱更广，毒副作用更小，更具实际应用价值的绿色农用杀菌剂成为未来发展的必然趋势。

据世界农化网（http://www.agropages.com）对将过专利保护期的农药进行统计：2004~2009年用于保护农作物的品种共有564个，其中杀菌剂品种有146个，全球销售额年均增长率超过10%的杀菌剂品种中有39个，其中苯噻菌胺的年均增长率为38.0%（销售收入约0.10亿美元），位居前10名。2013~2017年即将过专利保护期的农药品种中，除草剂有11个，杀虫剂8个，而杀菌剂12个之多（苯噻菌胺就位居其中）。由此可见，苯噻菌胺作为新型农化产品在世界农药市场中占有较大的权重。

苯噻菌胺是一种氨基酸氨基甲酸酯类新型杀菌剂，是一种具有广泛用途的绿色农用杀菌剂。氨基酸类农药是指含有氨基酸基本结构的化学产品，如N-亚甲基磷酸-甘氨酸类化合物等，这些农药的特点是对人畜没有急性毒性，能被微生物分解，不造成残留污染。分解后产生的氨基酸脂肪酸可以改善土壤的营养，可以改善农产品的品质。在杀菌剂方面，也因其对人类、环境安全，目前亦是世界农药公司研究的热点之一。

苯噻菌胺具有很强的预防、治疗、渗透活性，而且有很好的持效性和耐雨水冲刷性。田间试验中，苯噻菌胺以较低的剂量（每公顷25~75 g有效成分）能够有效地控制铃薯和番茄的晚疫病、葡萄和其他作物的霜霉痫。

目前已见文献报道的苯噻菌胺的合成方法涉及如下：(a) Pejchalb, V.; ?těpánková, ?.; Drabina, P. J. Heterocyclic Chem., 48 (2011) 57-62.(b) Shibata, M.; Sugiyama, K.; Yonekura, N.; Sakai, J.; Kojima, Y.; Hayashi, S. US 5789428. (c)Umezu, K.; Taniguchi, S.; Ogawa, M.; Hiyoshi, H. US 6197969. (d)Isozumi, K. US 6576765. (e) Hijikata, C. US 6608207. 通常采用N-异丙氧羰基-L-缬氨酸与(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺的对甲基苯磺酸盐酸盐反应得到目标产物苯噻菌胺。其中涉及到一类重要中间体的合成：即手性单元(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺（化合物4）的合成。现有文献方法通常是以对氟苯胺为原料，经加成、溴代、环合生成2-氨基-6-氟苯并噻唑（化合物1），经水解、酸化制得2-氨基-5-氟苯硫酚（化合物2）的金属盐（M= Zn, K, Mg, Ca,Ni, Cu等），然后(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）在酸性条件下环合制得(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺或其对甲基苯磺酸盐酸盐，这种方法需在氮气保护，低温下进行反应较长时间，而且产生含有重金属离子的废水，难以处理，不利于环保。

另外，文献中关于合成(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）的经典方法是通过丙氨酸和光气或双光气反应制备，此方法对水的要求很高且由于光气剧毒，工艺不易操作控制。

目前，为满足市场需求，急需对苯噻菌胺合成工艺进行改进。

发明内容

本发明目的在于提供一种成本低廉、操作简单、收率较高并且适用于苯噻菌胺工业化生产的合成新工艺。

为实现本发明目的，本发明技术方案如下：