[发明专利]一种阿维菌素烟碱二效价化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成及化学农药合成技术领域，具体涉及一种阿维菌素烟碱二效价化合物及其制备和应用。 

背景技术

阿维菌素是一种优异的生物杀虫剂，高效低毒对环境友好，同时利用二倍体来提高母体化合物的生物活性在医药研究中已经表现出很大的潜力(Toxicol Appl,2012,264，65-72.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998,37,2754-2794.)。将二效价技术运用到新农药创制的研究中，利用这一技术对一些现有农药或潜在的农药活性分子加以筛选，研制和发现活性更高、与环境相容性更好的新农药分子，将会达到事半功倍的效果。目前，由于很多农药品种作用位点单一，过度使用导致靶标产生抗药性。利用二效价技术合成的多作用位点化合物有可能延缓单一作用靶标引起的抗药性问题。 

医药领域为设计合成多作用位点化合物延缓靶标抗性提供了依据，如以石杉碱甲优化后的结构为单体设计合成的同簇石杉碱甲类似二效价化合物对小鼠脑乙酰胆碱酯酶的抑制活性是石杉碱甲单体的200倍。这将大大减少石杉碱甲的用量，进而延缓靶标酶产生抗性（J.Med.Chem.2005,48(3):655-657）。相对于医药研究领域，二效价在农药领域的研究才刚刚开始。近几年，相继报道了以不同链长的亚甲基、末端烷基二乙酰胺作为Linker连接的有机磷和氨基甲酸酯类二效价化合物，并对其生物活性进行了系统的评价。相对单倍体，二效价化合物对靶标乙酰胆碱酯酶的双作用位点表现出更强的亲和力。同时活体生测表明，部分二效价化合物对蚜虫和红蜘蛛的杀死效果在200mg/L的情况下达到了95%以上（Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,6404-6408，Bioorg.Med.Chem.2013,21,278-282.）。 

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种二效价阿维菌素烟碱类化合物。 

本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。 

本发明的第三个目的是提供上述化合物在防治害虫和杀虫剂制备中的应用。 

一种阿维菌素烟碱二效价化合物，该化合物的结构如通式为（Ⅰ）所示： 

其中，R₁、R₂为H或CH₃； 

R₃为下列基团中的一种： 

-5-O-2-F-吡啶，-5-O-2-Cl-吡啶，-5-O-2-Br-吡啶，-5-O-2-I-吡啶，-5-HNCH₂-2-Cl- 噻唑，-5-HNCH₂-2-Br-噻唑，-5-HNCH₂-2-F-噻唑，-2-HNCH₂-4-Cl-呋喃，-2-HNCH₂-呋喃，-3-HNCH₂-呋喃，-4-HNCH₂-呋喃，-5-HNCH₂-2-I-呋喃； 

Linker为：直链的烷烃基、直链的末端二酰胺基和直链的末端二羰基基团中的一种，其中直链链长均为2-15个亚甲基。 

上述阿维菌素烟碱二效价化合物的制备方法，包括以下步骤： 

1）当化合物为阿维菌素二倍体时，合成步骤为：将含有A基团的氨基阿维菌素溶于有机溶剂，加入碳酸钾、Linker双卤代或者双酰氯化合物，加热至回流，抽滤，浓缩，通过色谱层析柱得到产物；其中所涉及到的化学反应式为（1）； 

2）当化合物为阿维菌素烟碱的二效价化合物时，合成步骤为：第一步将含有A基团的氨基阿维菌素溶于有机溶剂，加入碳酸钾、Linker的双卤代化合物，加热至回流，抽滤，浓缩，通过色谱层析柱或重结晶得单卤代中间体，反应过程所涉及到的化学反应式为（2）；第二步将单卤代中间体溶于有机溶剂，加入碳酸钾与含有R₃基团的烟碱化合物,升温至回流，过滤，浓缩滤液，通过色谱层析柱或重结晶得产物；反应过程所涉及到的化学反应式为（3）。 

R₁、R₂为H或CH₃。 

步骤1）中含有A基团的氨基阿维菌素和Linker双卤代化或者双酰氯化合物的摩尔比为：2：1.05-1.2。