[发明专利]可生物分解的高效率登革疫苗、其制备方法及医药组合物

说明书

技术领域

本发明有关于一种可生物分解的高效率登革疫苗，尤其是指一种将登革病毒蛋白包裹于一具生物分解性且带电性的纳米复合物结构，使其在两次的接种后，即具有抗体表达量，并同时具有大幅增加抗体生成量，使疫苗能更有效地引起免疫反应的技术。

背景技术

据报道，登革热(dengue fever)，又称断骨热，是一种由埃及斑蚊(Aedes aegypti)或白线斑蚊(Aedes albopictus)所传播的急性病毒性热疾，其会发生发烧(39℃至40℃)或恶寒、皮肤出疹、并有四肢酸痛、肌肉痛、前额头痛、眼窝痛、腹部痛、背痛(断骨热名称的来源)、喉咙痛，或可能有呕吐和昏晕等症状；一般所称登革热是指典型登革热(classic dengue fever)，其又称为原发性登革热(primary dengue fever)，另外也可能发展成严重且可能致命的出血征候或休克为其特征的登革热，称之为出血性登革热(dengue hemorrhagic fever，DHF)或登革休克症候群(dengue shock syndrome，DSS)，也可称为续发性登革热(secondary dengue)；据估计，全球每年约有五千万至一亿个登革热病例产生，而其中更有约二十五万至五十万人会引发出血性登革热，也因此登革热的预防与治疗，已成为各国政府相当重视的议题，而由于登革病毒是登革热的主要致病原，若能对其早期检测或以疫苗早期预防，将能有效控制登革热的致病率与致死率。

请参阅本申请发明人的一中国台湾发明专利第201210614公开号所揭露的“登革疫苗、包含该登革疫苗的医药组合物、以及核苷酸序列”，以及第201210615公开号所揭露的“登革疫苗、包含该登革疫苗的医药组合物、核苷酸序列、以及抗体组成物”，上述两个案例揭露了一种可去除自体免疫作用，达到降低与内皮细胞和血小板的交叉反应的效果，并缩短出血时间的登革疫苗，这两篇文献在此全部以引用的方式并入本文中；然而，上述的登革疫苗在实际实施时虽可达到预期效果，但仍有不足之处，是因为上述疫苗在实际实施时需要加入一般最广泛使用的氢氧化铝胶作为佐剂(又称为免疫刺激剂)，其增进活体内免疫反应的能力还不是很理想。

一般而言，佐剂的作用机制一般包括有：(a)增加疫苗抗原的生物或免疫性储存生命；(b)帮助抗原被输送至抗原呈现细胞；(c)改善抗原呈现细胞的抗原处理；以及(d)诱导免疫调节细胞活素的产生等；而矿物质佐剂为最常被使用的佐剂之一，此类佐剂包括例如，金属盐如锌、钙、铈、铬、铁和铍，而最常使用特别指磷酸盐及氢氧化盐的铝盐(该佐剂常被通称为铝佐剂[Alum])，其作用原理是抗原吸附在作为免疫刺激剂的相同铝盐颗粒上，当抗原被提供抗原的细胞吸收时，共同吸附的免疫刺激剂便直接对同样提供抗原的细胞发挥其刺激活性；请一并参阅美国发明专利第7357936公告号，其揭露一种制造疫苗组合物的方法，包括将含有吸附于金属盐颗粒的免疫刺激剂与抗原混合，其特征在于该金属盐颗粒实质上不含其他抗原的佐剂组合物，其中抗原也吸附在金属盐颗粒上，且抗原可选自包括：衍生自人类免疫不全病毒、水痘病毒、人类细胞巨大病毒、登革热病毒、A、B、C或E型肝炎病毒等；事实上，铝佐剂经统计已被应用于超过50%以上的商用疫苗产品内，其包括B型肝炎疫苗(Alum-HBsAg)以及白喉和破伤风类毒素疫苗(Alum-DT)等；然而，上述的抗原/金属盐复合疫苗虽已经实行了很多年，而且已证实可更容易地被提供抗原的细胞吸收，但其重金属成分仍然具有安全性的疑虑；因此，目前的登革疫苗极需要开发出安全的佐剂，不仅需避免铝佐剂所引起的安全性问题，也需能够增加抗体生成量，以具有更佳的免疫反应，进而减少所需接种的次数及其所需费用。

发明内容

本发明人即是鉴于上述现有的登革疫苗在实际实施时仍具有多处的缺失，于是本着孜孜不倦的精神，并通过其丰富的专业知识及多年的实务经验所辅佐，而加以改善，并据此研创出本发明。

本发明主要目的为提供一种将登革病毒蛋白包裹于一具生物分解性且带电性的纳米复合物结构，使其在两次的接种后，即具有抗体表达量，并同时具有大幅增加抗体生成量，使疫苗能更有效地引起免疫反应。