[发明专利]使用免疫球蛋白片段的促胰岛素缀合物

权利要求书

1.一种促胰岛素肽缀合物，所述缀合物含有通过非肽聚合物连接的促胰岛素肽和免疫球蛋白Fc区，其中所述的促胰岛素肽是通过用两个甲基修饰exendin-4的N末端氨基制备的二甲基-组氨酰-exendin-4，其中所述的非肽聚合物选自包括聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇和丙二醇共聚物，聚氧乙烯化的多元醇，聚乙烯醇，多糖，葡聚糖，聚乙烯基乙醚，生物可降解的聚合物，脂类聚合物，几丁质，透明质酸和它们组合的组，并且，其中所述非肽聚合物的一个末端与所述促胰岛素肽的非N末端的氨基酸残基连接。

2.根据权利要求1所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述非肽聚合物的两个末端分别与所述免疫球蛋白Fc区的氨基或巯基和所述促胰岛素肽连接。

3.根据权利要求1所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是去糖基化的。

4.根据权利要求1所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区由选自包括C_H1,C_H2,C_H3和C_H4结构域的组的一个至4个结构域组成。

5.根据权利要求4所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区还包括交链区域。

6.根据权利要求1所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述促胰岛素肽的Fc区是来自免疫球蛋白的Fc区，其中所述的免疫球蛋白选自包括IgG,IgA,IgD,IgE和IgM的组。

7.根据权利要求6所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区的每个结构域是来自免疫球蛋白的不同源的结构域杂交体，其中所述的免疫球蛋白选自包括IgG,IgA,IgD,IgE和IgM的组。

8.根据权利要求6所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是由相同源的单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体免疫球蛋白Fc的结合体。

9.根据权利要求6所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区。

10.根据权利要求9所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是去糖基化的人源IgG4Fc区。

11.根据权利要求1所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述非肽聚合物的反应基选自包括酰基，丙醛基，丁醛基，马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺衍生物的组。

12.根据权利要求11所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物选自包括琥珀酰亚胺基丙酸酯，琥珀酰亚胺基羧甲基酯，羟基琥珀酰亚胺或琥珀酰亚胺基碳酸酯的组。

13.根据权利要求11所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述非肽聚合物的两个末端具有可反应的醛基。

14.根据权利要求13所述的促胰岛素肽缀合物，其中所述非肽聚合物是聚乙二醇。

15.一种促胰岛素肽的衍生物，其中所述促胰岛素衍生物由下面的化学式1表示：

R₁-X-Y-Z-R₂<化学式1>

其中，R₁是N-二甲基-组氨酰基；

R₂选自由-NH₂,-OH和-Lys组成的组；

X是

Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-R3-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser,

R₃是Lys或Ser；

Y是聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇和丙二醇共聚物，聚氧乙烯化的多元醇，聚乙烯醇，多糖，葡聚糖，聚乙烯基乙醚，生物可降解的聚合物，脂类聚合物，几丁质，透明质酸和它们组合的组；和

Z是免疫球蛋白Fc区。