[发明专利]一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，结构通式Ⅰ或Ⅱ如下：

其中，

X为NH或O；

Ar为取代苯基，选自2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三溴苯基、2,4,6-三氟苯基、2,6-二溴-4-甲基苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、2,6-二甲基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-氯苯基、2,6-二甲苯基、2,6-二氯苯基或2,6-二甲氧苯基；

R₁为CN,Me,OMe,Cl或NO₂。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：

4-((5-(2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a1）、

4-((5-(2,4,6-三氯苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a2）、

4-((5-(4-溴-2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a3）、

4-((5-(2,4,6-三氟苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a4）、

4-((5-(2,4,6-三甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a5）、

4-((7-(2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b1）、

4-((7-(4-溴-2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b2）、

4-((7-(2,4,6-三氯苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b3）、

4-((7-(2,4,6-三甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b4）、

4-((7-(2,6-二氯苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b5）、

4-((5-((4-氰苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈（WL-b6）、

7-(三甲苯氧基)-N-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺（WL-b7）、

N-(4-氯苯基)-7-(三甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺（WL-b8）、

4-((7-(2,4,6-三溴氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b9）、

7-(三甲氧苯基)-N-(4-甲苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺（WL-b10）、

4-((7-(2,4,6-三甲苯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b11）

4-((7-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b12）、

7-(三甲氧苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺（WL-b13）、

4-((7-(4-氯-2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b14）或

4-((7-((2,6-二甲苯基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)苄腈（WL-b15）。

3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下：

以氨基三唑为起始原料，与丙二酸二乙酯环合生成三唑并嘧啶母环1，然后经过氯代得到中间体2；通式Ⅰ与Ⅱ分别按照各自的合成路线进行两个芳环的取代反应，生成通式Ⅰ或Ⅱ目标化合物；

合成路线如下：

其中，Ar、R1、X的定义同上通式Ⅰ或Ⅱ所述；

试剂和条件如下：i)丙二酸二乙酯/钠/乙醇，回流；ii)三氯氧磷，95℃；iii)取代苯胺/乙醇，室温；iv)取代苯酚/无水碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺，85℃；v)取代苯酚或取代苯胺/无水碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺，室温；vi)苯胺，150-160℃。