[发明专利]一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用，属于医药技术领域。

背景技术

艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由艾滋病的病原体即人类免疫缺陷病毒（Human immumodeficiency virus，HIV）引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种传染性疾病。自20世纪80年代被发现以来，艾滋病已经成为严重危害人类健康的重大传染性疾病之一。目前临床上最常用的防治艾滋病的方法为高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，此疗法的实施虽然大大提高了HIV病毒的抑制效率，但是由于HIV病毒极易产生变异以及长期服药的毒性问题很大程度上限制了该疗法的应用。因此研究并开发新型的抗耐药性艾滋病治疗药物依然具有十分重要的意义。非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs)作为HAART的重要组成部分，具有活性高、选择性强、毒性低等优点，一直以来是抗艾滋病药物研究的热点。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸容易发生突变，导致耐药毒株的产生而使得该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效、抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。

第二代NNRTIs由于分子的柔韧性使得它们与RT结合时能够通过扭转（摆动）和复位（微动）适应靶酶的突变，因而具有良好的抗耐药性。其中，上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，但是由于这两个药物存在口服利用度差或者副作用等问题，因此需要对其进行进一步的结构改造以克服以上问题。对于该类化合物的结构改造产生了一系列的DAPY类似物，表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。

其中，五元并六元杂环类DAPY类似物表现出了极佳的抗HIV-1活性，且具有十分优异的体内性质。化合物RDEA-640和化合物RDEA-427分别处于临床研究和临床前研究阶段，研究数据显示，REDA-427和REDA-640对野生型HIV-1病毒EC₅₀分别为0.9和0.8nM。另外，在人血清中测试中，因病毒变异而对RDEA-427和RDEA-640活性造成的影响远远低于依法韦仑。值得注意的是，相比于依法韦仑和利匹韦林，RDEA-427和RDEA-640不易诱导细胞色素CYP3A4的产生。同时，RDEA-427在肝脏微粒体中有更好的稳定性且不易发生共价结合。

因此，按照电子等排体原理对五元并六元环进行变换有望得到了多种DAPY类似物，对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗HIV药物具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法及应用。

本发明的技术方案如下：

一、三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂

一种三唑并嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ或Ⅱ如下：

其中，

X为NH或O；

Ar为取代苯基，选自2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三溴苯基、2,4,6-三氟苯基、2,6-二溴-4-甲基苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、2,6-二甲基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-氯苯基、2,6-二甲苯基、2,6-二氯苯基或2,6-二甲氧苯基；

R₁为CN,Me,OMe,Cl或NO₂。

优选的，上述通式Ⅰ或Ⅱ的化合物是下列之一：

通式Ⅰ优选：

4-((5-(2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a1）、

4-((5-(2,4,6-三氯苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a2）、

4-((5-(4-溴-2,6-二甲苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a3）、

4-((5-(2,4,6-三氟苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苄腈（WL-a4）或