[发明专利]3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一类新的取代3,4-二氢异喹啉化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。

传统的抗肿瘤药物按作用靶点可以分为：以DNA为作用靶的药物，如烷化剂和抗代谢药物；以有丝分裂过程为作用靶点的药物，如：作用于微管蛋白的紫杉醇，长春新碱等。它们大多是通过直接抑制肿瘤细胞的生长与增殖来产物治疗肿瘤的作用。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来，如参与胞内信号转导的蛋白酪氨酸激酶（PTK）、蛋白激酶C（PKC）、法尼基转移酶（Ftase），参与细胞周期调节的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），诱导肿瘤细胞调亡的Bcl-2蛋白，抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子（VEGF），参与胞外基质降解和重建的基质金属蛋白酶（MMP）等。

其中，作用于微管蛋白药物如紫杉醇（促进微管蛋白聚合）、长春新碱（抑制微管蛋白聚合）已经在临床上运用多年，取得了较好的效果。

而血管生成抑制剂是近十年来发展较为迅速的抗肿瘤药物。肿瘤血管生成是涉及多种因素的复杂的病理过程，其中血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）是重要的靶标。

目前尚无文献报道一种能够同时促进微管蛋白聚合和抑制VEGFR-2的化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够同时作用于微管蛋白和VEGFR-2的结构新颖的取代3,4-二氢异喹啉类化合物；本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法；本发明的第三目的是提供该类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明的具体技术方案如下：

作为本发明的第一方面，取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构通式如式(Ⅰ)：

其中R₁为单取代或多取代的卤素、C_1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氨基，或乙酰氨基；

优选地，R₁为单取代或多取代的卤素，多取代的卤素既可以是同一卤素多取代，也可以是不同卤素多取代。

其中R₂为4位的硝基、氨基或取代的脲基；

进一步的，当R₂为取代的脲基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅱ)：

其中R₂'为C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-10环烷基或取代芳基；更进一步的，当R₂'为取代芳基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅲ)：

其中R₂''为单取代或多取代的卤素、C_1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氰基，或乙酰氨基。

其中R₃为H或C_1-6的直链或支链烷氧基；

优选地，R₃为H、甲氧基或乙氧基。

本发明的式（Ⅰ）化合物，选自以下化合物：

4-(4-硝基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-1)；

4-(4-氨基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-2)；

1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲(H-3)；

1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲(H-4)；

1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(H-5)；

1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-环己基脲(H-6)；

1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯乙基)脲(H-7)；