[发明专利]3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新的中间体3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞及其制备方法，该中间体可以用于制备阿立塞替。

背景技术

Alisertib(代号MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶(Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研究表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞，并且可能会在更低剂量的情况下比之前研究测试的药物更有效。基于评估阿立塞替用于T细胞淋巴癌III期临床研究已经在美国和其它地区展开。

阿立塞替(Alisertib)，化学名为4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。

千禧制药公司原研的美国专利第US2005256102号报道了阿立塞替的制备方法：以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸酯为原料，通过与氨基腈反应得到中间体4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(IV)；以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮为原料，通过重氮化、卤代和醚化制备得到中间体1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(V)；中间体(V)通过Heck烷基化反应和环化反应得到(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VI)，中间体(VI)与DMF-DMA缩合得到(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VII)，中间体(VII)与中间体(IV)缩合得到阿立塞替。

世界专利第WO2011103089号和《合成化学》2012年、第20卷第5期、第652-655页分别对上述合成方法进行了优化和改进。其中，前者在中间体(VII)转化为中间体(VIII)的过程中采用一步反应，提高了反应效率；而后者则在中间体(VI)制备过程中采用不同的保护基团，使副产物减少。由于上述反应路线存在原料不易获得、总收率偏低且需要使用硫酸汞等有毒催化剂，尤其是从中间体(IX)与中间体(VI)缩合制备阿立塞替(I)的反应收率较低，且难提纯，使其工业化难度加大。

故而，本申请人同日递交了一种具有改进的阿立塞替的制备方法的发明专利申请，其名称为“一种阿立塞替的制备方法”。该专利申请可与本专利申请相互参考，其以3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(I)为起始原料，经过加成、缩合、环合、还原及氧化等步骤，制得阿立塞替。该制备方法简便、经济和环保，化学选择性和化学收率均较高，有利于阿立塞替等原料药的工业化生产。同时，该制备方法涉及到新的原料3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(I)，故而有必要对该新的原料及其制备方法作出揭示和保护。

发明内容

本发明的目的在于利用绿色化学的理念，提供一种新的中间体3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞及其制备方法。该中间体可以用于制备阿立塞替，且其制备方法简便、经济和环保，化学选择性和化学收率均较高，有利于阿立塞替等原料药的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种如式(I)所示的化合物：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(I)

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述化合物3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(I)的制备方法，其包括如下步骤：2-甲酰基-4-氯-苯甲酸甲酯(II)和(2-氟-6-甲氧基)苯基硼酸(III)在催化剂作用下发生芳基化反应得到3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(I)。

所述芳基化反应原料2-甲酰基-4-氯-苯甲酸甲酯(II)和(2-氟-6-甲氧基)苯基硼酸(III)的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶2.0-2.5。

所述芳基化反应的催化剂为醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(烯丙基氯化钯)，优选双(烯丙基氯化钯)。