[发明专利]胸腺五肽冻干粉针的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及到一种注射用胸腺五肽冻干粉针的制备方法。

技术背景

胸腺五肽 (thymopentin，TP- 5)是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成。它具有诱导和促进T淋巴细胞及其亚群分化、成熟和活化的作用；可调节T淋巴细胞的比例，调节和增强人体细胞免疫功能的作用；能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子的分泌，增加T细胞上淋巴因子受体的水平。基于其诸多的功效，临床上胸腺五肽已经被广泛的应用到治疗各种疾病，如慢性乙型肝炎、各种原发性或继发性T细胞缺陷病（如儿童先天性免疫缺陷病）、某些自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，儿童支气管哮喘和哮喘性支气管炎等）、各种细胞免疫功能低下的疾病（如病毒性肝炎，预防上呼吸道感染，顽固性口腔溃疡等）以及肿瘤的辅助治疗。

胸腺五肽由Arg -Lys - Asp - Val - Tyr组成，其分子链中的Asp的肽键稳定性较差，在水溶液或酸性溶液中易断裂，降解为二肽和三肽，影响产品的质量，将其制备成不含水的冻干粉针剂型能有效的解决这一问题。

但是，现有的胸腺五肽冻干粉针产品质量较差，主要表现在稳定性差，有关物质超标，复溶后的澄清度差，冻干干燥过程中易产生分层使产品外观不合格等，另外现有的胸腺五肽冻干粉针制备周期长，能耗和生产成本较高。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术不足，提供一种胸腺五肽冻干粉针的制备方法，以提高胸腺五肽冻干粉针的质量，缩短生产周期。

上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种胸腺五肽冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）将甘露醇和胸腺五肽溶于注射用水制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为8g/100ml，胸腺五肽的浓度为0.2~1g/100ml；

2）将甘露醇和胸腺五肽混合溶液用pH调节剂调节pH值为6~7；

3）将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜或滤芯过滤；

4）将过滤后的溶液进行灌装半加塞，冷冻干燥，真空状态下全压塞，轧盖，即得。

优选地，所述pH调节剂为乳酸。

优选地，所述注射用水是制备后不超过12小时的新鲜注射用水，其温度为20~30℃。

优选地，所述冷冻干燥包括以下步骤：

1）预冻：将过滤后的溶液置于-30℃保温3~4小时；

2）一次升华：在真空度低于10Pa，隔板温度为-10±1℃条件下升华14~16小时；

3）再干燥：在真空度低于10Pa，隔板温度为35±2℃再干燥3~4小时。

本发明的有益效果是：本发明对影响胸腺五肽冻干粉针质量的各个环节进行了大量的试验摸索，特别是对赋形剂的种类、原料与赋形剂的比例、pH值调节剂的种类及其调节的范围、冷冻干燥各阶段的控制等关键工艺进行筛选，从而制备出澄清度好、外观好、复溶性好、水分低、有关物质含量低、质量稳定的胸腺五肽冻干粉针，同时缩短了本品的生产周期，减少了能源消耗。

与现有的注射用胸腺五肽冻干粉针相比，本发明制得的胸腺五肽冻干粉具有以下优点：1）胸腺五肽和赋形剂甘露醇的质量比为1~10∶40~80，能保证产品冻干后的成型性。2）使用弱酸乳酸为pH值调节剂能保证胸腺五肽不降解和产品有关物质更低；配液中间体控制pH值6~7，能使得产品冻干复溶后澄清度更好。3）工艺简单可控且更易于节能降耗。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

一种胸腺五肽冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）称取甘露醇40.0g，用大约300ml新鲜制备（制备后不超过12小时）的20~30℃的注射用水溶解，称取胸腺五肽1.0g，用大约200ml新鲜制备20~30℃的注射用水溶解，将上述配置的两溶液混合，补加注射用水至500ml，制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液；

2）将甘露醇和胸腺五肽混合溶液用质量浓度为25%的乳酸调节pH值到6；

3）将调节pH值后的溶液经灭过菌的0.22μm孔径气密性合格的平板滤器过滤；

4）将所得滤液每支0.5ml分装入3ml西林瓶中，得到半成品，放入冷冻干燥机，进行冷冻干燥，步骤如下：