[发明专利]一种全反式维甲酸固体脂质纳米颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及固体脂质纳米颗粒，尤其是涉及一种全反式维甲酸固体脂质纳米颗粒的制备方法。

背景技术

全反式维甲酸，又称维A酸，视黄酸，是维生素A的代谢中间产物，在现代的医药领域中有着广泛的应用。首先，在皮肤病治疗方面，其可用于治疗痤疮、扁平苔藓、白斑、多发性寻常疣及其他角化性皮肤病；其次，其具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，可用于治疗癌症、急性早幼粒细胞白血病、骨髓异常增生（白血病前期）；最后，其可以激活再生所必要的基因，是动物肢体再生过程中必不可缺的物质。但是全反式维甲酸的应用受到了其自身物理化学性质的限制：亲水性差；光稳定性差。当其暴露于空气中，受热，见光，或与氧化剂接触式会很容易转化为同分异构体，使其医用价值大大降低。因此，如何运用包埋技术将其包裹起来以及用何种技术进行包裹是全反式维甲酸在医药领域应用的重要环节。目前，主要的药物包裹方式有：固体脂质纳米颗粒（固体脂质纳米颗粒），微胶囊，胶团等。其中固体脂质纳米颗粒（固体脂质纳米颗粒）作为一种相对较新的药物载体具有生物相容性好，稳定性高的特点，在药物包裹过程中应用越来越广泛。现有的制备固体脂质纳米颗粒的方法很多，主要有高压均质法、超声-均质法、微乳液法和溶剂扩散法。其中，溶剂扩散法是一种生产固体脂质纳米颗粒的一种简便快速的方法。该方法是将脂质溶解在可溶于水的有机溶剂中，如乙醇、丙酮等，将表面活性剂溶解在蒸馏水中。将两相混合后乙醇等有机溶剂将快速溶解在水中，有机相急剧减少，形成高浓度的脂质有机溶液。当其超过一定浓度时，大量的脂质便会以固体颗粒的形式析出。相对于微乳法而言，整个过程十分简单，且不需要除去有机溶剂；相较于高压均质法而言，低能耗的溶剂扩散法更适合工业化。因此，找到一种能实现溶剂扩散法连续生产的方法对固体脂质纳米颗粒的工业化生产而言具有重要意义。

静态混合器在业界是广泛使用的过程强化设备之一。它是一种没有运动部件只有静止元件的高效混合设备，所以称之为“静态”混合器。通过固定在管内的混合单元内件，使二股或多股流体产生切割、剪切、旋转和重新混合，达到流体之间良好分散和充分混合的目的。由于静态混合器具有许多优点，如低能源需求、结构紧凑、空间要求小、成本低、可连续操作，在工业上被广泛应用于两相混合或多相混合、萃取、乳化等。目前，已有一些采用静态混合器制备纳米颗粒的文献报道：Kim等人（Kim.et al.Journal of Food Engineering.2012，108（1）：37-42）发表了用静态混合器成功制备出纳米尺寸的白藜芦醇药物颗粒；Dong等人（Dong.et al.Colloids and Surfaces B:Biointerfaces.2012,94(6):68-72）发表了在室温下用静态混合器制备非诺贝特的固体脂质纳米颗粒的研究；这些文献均没有涉及到全反式维甲酸固体脂质纳米颗粒的制备。中国专利CN101627970公开一种药物固体脂质纳米颗粒的生产方法，该专利采用静态混合器作为二次乳化的设备，整个制备过程还需要在搅拌作用下进行预乳化，因而并不是溶剂扩散法与静态混合器的联用。同时他们也未用两相温度差控制法对固体脂质纳米颗粒的直径进行控制。

采用静态混合器制备固体脂质纳米颗粒需要满足以下几个条件：1.所选用的药物及包裹药物的壁材必须能够溶解在同一种有机溶剂中；2.所选用的有机溶剂能够与水互溶；3.所选用的有机溶剂必须是对人体无害。Dong的方法不能用于山嵛酸甘油酯或单硬脂酸甘油脂作为脂质壁材的脂质纳米颗粒的制备，因为难以找到一种能将二者和全反式维甲酸共同溶解在其中并且对身体无害的有机溶剂，例如虽然全反式维甲酸能够溶解在乙醇中，但是山嵛酸甘油酯几乎不溶。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的Dong方法存在的不足，提供一种全反式维甲酸固体脂质纳米颗粒的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）油相的制备：将脂质壁材和目标药物加入到有机溶剂中，水浴加热使脂质壁材完全溶解，得到澄清的油相；

2）水相的制备：将表面活性剂加入到水中，得表面面活性剂水溶液，用冰水浴将其降温后于4℃冰箱中保存；

3）静态混合器中固体脂质纳米颗粒的连续生产：将步骤1）和步骤2）所制备的油相和水相分别用蠕动泵同时送入静态混合器装置中反应，收集固体脂质纳米颗粒悬浮液；

4）所得固体脂质纳米颗粒的收集：将步骤3）所得固体脂质纳米颗粒悬浮液的pH值调为6.2～6.7，再加入盐酸，调节pH值为1.2～1.3，然后离心，将离心所得沉淀冷冻干燥，即得全反式维甲酸固体脂质纳米颗粒。