[发明专利]一种制备依折麦布的方法

权利要求书

1.一种制备依折麦布的方法，其特征在于制备步骤如下：

（1）4-保护羟苯乙酮（化合物1）与碳酸二酯在碱的作用下生成4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R¹，R¹为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R²，R²为甲基或乙基；

（2）4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）与4-氟苯胺缩合反应生成N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺（化合物3）；

（3）3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷（化合物4）经不对称还原反应得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）；

（4）对3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）的羟基进行保护得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6）；其中，3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R³，R³为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基；

（5）N-(4-氟苯基)-4-保护羟基苯甲酰乙酰胺（化合物3）与3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6）的烷基化反应，得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）；

（6）(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）经过动态动力学拆分的不对称还原反应生成(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）；

（7）(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）与甲基磺酰氯反应得到(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）；

（8）(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）在碱与相转移催化剂的作用下进行环化反应生成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）；

（9）(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）脱除保护基得到（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮粗品，粗品经过重结晶得到合格的目标产物依折麦布。

2.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤（1）的具体操作如下：向反应瓶中加入4-保护羟苯乙酮（化合物1）、醚类溶剂和碳酸二酯，降温至-20～10℃，分批加入碱，然后升温至0～30℃，反应完毕后体系淬灭到缓冲溶液中，加入有机溶剂萃取，有机相使用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干得到4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）粗品，收率90～100%，纯度85～95%；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R¹，R¹为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R²，R²为甲基或乙基。

3.根据权利要求2所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤（1）中，碳酸二酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；碳酸二酯与4-保护羟苯乙酮（化合物1）的摩尔比为1.5～3:1；碱为正丁基锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，碱与4-保护羟苯乙酮（化合物1）的摩尔比为1.0～2.0:1；醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、2-甲基四氢呋喃或正丁醚中的至少一种，醚类溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或3～10%的柠檬酸水溶液，缓冲溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为3～10mL/g；萃取使用的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，有机溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；洗涤有机相使用的饱和氯化钠水溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g。