[发明专利]一种制备依折麦布的方法

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及医药合成技术领域，特别是一种依折麦布的合成方法，具体涉及到利用生物转化构筑依折麦布手性中间体并完成依折麦布药物分子的合成方法。

（二）背景技术：

依折麦布，化学名为：（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物I），是先灵葆雅公司开发并于2002年上市的第一个胆固醇选择性吸收抑制剂药物，它可同时干扰食物来源的胆固醇以及由肝脏合成的胆固醇的吸收。可与其它他汀类降胆固醇药物联用，降低他汀类药物的用药量。同时无论单独给药还是与他汀类药物联用，其耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。

现有技术中依折麦布的合成方法有很多种，但是均存在着一些不足。

原研厂家先灵葆雅在WO200034240中公布了一种手性合成方法，使用手性还原得到的（S）-3-羟基化合物作为原料，在羰基的α-位接支链的同时将产物结构中的两个羟基用三甲基硅基保护，然后成环、去除保护剂得到依折麦布。该合成方法在还原羰基时由于手型结构距羰基较远，导致选择性不高，纯化过程损失较大，不适合工业化生产。

随后，WO2007049748，WO2007119106，WO2008032338和WO2008089984等几篇专利对于辅基合成路线进行了改进，先构筑出2-氮杂环丁酮环上的手性基团，最后使用酶（WO2000060107;WO2008151324；WO2009032264）或不对称催化剂（WO2007030721；Org.Proc.Res.Dev.,2009,13,907；WO2009067960）还原侧链上的羰基，高选择性的得到依折麦布。但是这些路线存在的问题是总路线太长，使用了较多的昂贵试剂，导致成本偏高。

以手性化合物为起始合成依折麦布也引起来不少制药公司的研发兴趣（WO2004099132，WO2012173504，WO2010097350）。但是受困于这些起始实行原料合成的困难已经用量很大，从成本和生产操作性上考虑也不太适合工业化生产。

最近，US7002008，US7498431和WO2010006954几篇专利报道了首先通过生物转化或者不对称催化构筑出3-取代-2-氮杂环丁酮，然后再进行4-位的烷基化反应合成依折麦布（Tetrahedron Letters,1996,37,4095-4098）。由于关键中间体被专利保护，很多厂家在实际生产中没法使用。

因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

（三）发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的不足，提供一种制备依折麦布的方法（见图1）。该方法采用4-保护羟基苯甲酸酯和3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷为原料，经过9步反应制备出依折麦布。本发明工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，同时使用酶催化构筑手性中心，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产依折麦布。

本发明的技术方案：一种制备依折麦布的方法，其特征在于制备步骤如下：

（1）4-保护羟苯乙酮（化合物1）与碳酸二酯在碱的作用下生成4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R¹，R¹为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R²，R²为甲基或乙基；

（2）4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）与4-氟苯胺缩合反应生成N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺（化合物3）；

（3）3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷（化合物4）经不对称还原反应得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）；

（4）对3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）的羟基进行保护得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6）；其中，3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R³，R³为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基；