[发明专利]一种注射用比伐卢定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用比伐卢定的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

比伐卢定为凝血酶直接的、特异的、可逆性的抑制剂。无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。其作用机理与肝素不同，它不依赖于抗凝血酶V、肝素辅因子II等，所以对于其它类抗凝药物所引起的副作用包括大出血和血小板减少症都有明显的减少，大出血出现的几率比肝素类药物小很多，使用更安全。

比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180，分子式为C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃，CAS号为128270-60-0。肽类药具有稳定性差、易被胃肠道中蛋白质水解酶水解、体内半衰期短、不易通过生物屏障等特点，主要剂型为`干粉针剂的注射液。研究表明比伐卢定在水溶液中物理稳定性差，易形成不溶性聚集物，难于满足做成水针的要求；且对热比较敏感，不能采用终端灭菌工艺。因此，一般采用菌冻干粉针剂。

国外上市产品AngiomaxTM为无菌冻干粉针剂，其冻干时以10ml瓶中装入比伐卢定水溶液5ml(250mg)，这大大超出了常规的体积（厚度）。主要存在冻干时间长、能耗高、成品杂质含量高的缺陷。

中国专利200810084299.8，提到强碱对比伐卢定不利，比伐卢定与强碱易产生有关物质。该专利也提供了一种以碳酸钠与碳酸钠氢钠调节比伐卢定水溶液pH，其所述方法为：（1）将比伐卢定和辅料用注射用水溶液；（2）用pH调节剂调节步骤（1）所得溶液的pH；（3）将步骤（2）所得的溶液经0.22μm滤膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得冻干品。此制备方法符合常规制备步骤，但试验研究发现，此制备方法在步骤（2）中在pH调节过程中易析出比伐卢定沉淀，而重新溶解较难或常需要较长的时间，不利于生产。其原理在于现有的比伐卢定原料药均为三氟乙酸盐形式，其溶于水后pH远低于其等电点，溶解相对较大，水中易溶解，但在等电点附近比伐卢定受溶解度限制而析出沉淀。此外，三氟乙酸在比伐卢定中含量占9.0%～12.0%，且为强酸，若要把比伐卢定水溶液pH用碳酸钠与碳酸钠氢钠调节到pH5左右所耗的调节剂较多，而强碱会引起比伐卢定变质引起有关物质增多。因此，此制法不能制备出高浓度的比伐卢定水溶液。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供了一种注射用比伐卢定的制备方法，该方法可以用于制备浓度较高的注射用比伐卢定。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种注射用比伐卢定的制备方法，该方法包括如下步骤（1）制备一种碱性水溶液，加入冻干保护剂；（2）将制备好的含冻干保护剂的碱性水溶液加入比伐卢定中，搅拌使溶解，定容，过滤，制成比伐卢定水溶液，分装；（3）进行冷冻干燥。

本发明步骤（1）中所述的碱性水溶液，可选自碱溶液，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等；也可选自强碱弱酸盐溶液，如醋酸钠水溶液、枸椽酸钠水溶液、碳酸钠水溶液、苹果酸盐水溶液（如苹果酸钠水溶液、苹果酸钾水溶液等）等；优选醋酸钠水溶液。

本发明中所述的碱性水溶液中加入碱性物质的量，可基于比伐卢定盐的酸量加以调整，步骤（2）所述的比伐卢定水溶液的pH为4.5-6.5，优选为4.6-6.0，进一步优选为4.7-5.7，最佳pH为4.8-5.6。

本发明步骤（1）中所述的冻干保护剂，可以是甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、羟丙基-β-环糊精等的一种或几种的混合物，优选甘露醇；冻干保护剂的重量为比伐卢定的四分之一到三分之二，优选为二分之一。

经过本发明步骤（2）所述的分装，分装后每瓶含有250mg比伐卢定，每瓶的分装体积为1ml～5ml，优选1.5ml～3.5ml，最佳为1.8ml～3.2ml。

本发明步骤（3）所述的冷冻干燥，包括以下步骤：（3.1）预冻：将分装后的比伐卢定水溶液置-30℃以下冷冻，保温2～4小时；（3.2）第一次干燥：真空下，-15～-10℃升华干燥，时间8～12小时，再升温至0℃～5℃保温2～3小时；（3.3）再干燥：保持真空，升温至25℃～30℃保温2～6小时。