[发明专利]盐酸苯达莫司汀杂质HP1的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀杂质HP1的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司开发的烷化抗肿瘤药物,于2003年10月在德国上市,商品名为Ribomustin。Salmedix公司得到授权在美国和加拿大开发,商品名为Treanda(SDX2105),目前正处于Ⅲ期临床。

杂质HP1（式I）是盐酸苯达莫司汀中常见的杂质之一。除有文献（Monatshefte für Chemie，1997,128,291-299。）报道利用原位水解盐酸苯达莫司汀来检测、分离和分析HP1的方法外，目前尚未见公开资料报道过杂质HP1的合成方法。对盐酸苯达莫司汀进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。

发明内容

本发明为解决现有技术的不足，提供一种盐酸苯达莫司汀杂质HP1的制备方法。

本发明采用以下技术方案：

盐酸苯达莫司汀杂质HP1的制备方法，包括以下步骤：

第一步、以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为起始原料，以C1～C4的有机酸水溶液为溶剂，与环氧乙烷反应，反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑：

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第二步、以第一步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑为起始原料，在有机溶剂中用氯化剂进行氯化，反应结束调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

第三步:以第二步所得产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑为原料，在有机酸水溶液中，与环氧乙烷密闭体系反应，反应结束后调节pH、有机相萃取、洗涤、干燥、分离得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

第四步、以第三步得到的产品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羟基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑为原料，以无机酸水溶液为溶剂，进行酸解反应，反应结束后脱色、干燥得到[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-羟基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

进一步地，第一步反应中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:1-2，反应温度为-10℃-5℃，反应时间为1h-6h。

进一步地，第一步中C1～C4的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的一种。

进一步地，第二步反应中反应温度为0℃-80℃，反应时间为12h-18h。

进一步地，第二步中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环的一种。

进一步地，第二步中氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯的一种。

进一步地，第三步反应中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:1-15，反应温度为-10℃-5℃，反应时间为4h-6h，然后室温反应8～14h。

进一步地，第三步反应中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的一种。

进一步地，第四步反应温度为25℃-100℃，反应时间为3h-5h。

进一步地，第四步中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种。

本发明的有益效果：本发明方法制备盐酸苯达莫司杂质HP1，具有制备方法简单、所得产品纯度较高的优点，为盐酸苯达莫司汀的质量控制提供合格的对照品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步的解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

盐酸苯达莫司汀杂质HP1的制备方法，包括以下步骤：