[发明专利]一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术：

甲磺酸伊马替尼（商品名Gleevec）是一种白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗

甲磺酸伊马替尼

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺（CAS：152460-09-8）是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体。WO2004/108699公开了一种该化合物的合成方法以及以该化合物合成伊马替尼的方法（见该申请说明书第三页）

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺

中国专利CN1972917B说明书实施例1中公开了一种与N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺化学结构类似的N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶与2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶反应制备得到。

   

而中国专利申请CN201110323144.7也公开了一种2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法如下：

当R为甲基，X为碘时，该申请中公开的合成方法实际上为一种采用碘甲烷作为甲基化试剂制备2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的方法，在该申请说明书实施例1中公开了2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法，其中采用碘甲烷甲基化制备2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶，然后再用双氧水氧化得到目标化合物，然而由于碘甲烷毒性较大，价格昂贵，且从该申请公开的情况下，收率也仅有65%。

碳酸二甲酯（dimethylcarbonate，DMC）作为一种常用的甲基化试剂，也被用于巯基的甲基化，中国文献“聚焦微波促进下碳酸二甲酯作甲基化试剂合成甲基取代的2-巯基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存等，西北师范大学学报（自然科学版），2012年第5期，61-66）也公开了一种利用碳酸二甲酯对2-巯基嘧啶的巯基进行甲基化的方法，加入DMSO或DMF，相转移催化剂四丁基溴化铵并在碱存在下进行反应，并公开了采用聚焦微波和直接加热两种加热方式，反应温度在180℃的情况下甲基化反应收率达到80-95%，该文献同时指出，利用碳酸二甲酯对巯基的甲基化反应的转化率随着温度的提高而提高。当我们使用这种方法对2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶进行甲基化反应时发现，利用微波加热时需要的设备复杂，投资大而且难以进行工业化规模的放大。而且反应温度高虽然提高了转化率，但也提高了副反应的杂质产量。此外，四丁基溴化铵等相转移催化剂，虽然能够催化反应，但本身毒性较大，对环境会造成污染，并对操作者的健康有一定损害。

中国专利申请CN200910048833.4公开了一种离子液体催化下制备甲硫基的杂环化合物的方法，公开了一种采用离子液体如氯化1-丁基-3-甲基咪唑等催化前述反应的方法，虽然降低了反应的温度至最高130℃，但反应得到的产物含量为95-97%，杂质含量较高。

N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺医药中间体，其杂质含量直接影响后续反应步骤乃至最终产物的质量。因此提高每一步反应的转化率，同时降低杂质含量成为现有技术中所要解决的问题

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法，采用一锅法制备将碳酸二甲酯甲基化与氧化两步反应合并，提高了收率，缩短了反应流程。

本发明提供了一种伊马替尼的制备方法，路线如下

步骤（1）为采用化合物II与碳酸二甲酯反应得到化合物III；

步骤（2）为将化合物III氧化得到化合物IV；

步骤（3）为将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I；

步骤（4）为将化合物I经过还原得到化合物VI

步骤（5）为将化合物VII与化合物VI反应得到化合物VIII即伊马替尼；

其特征在于：

所述步骤（1）和步骤（2）采用一锅法制备，工艺如下：