[发明专利]4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备方法，具体涉及一种4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法。

技术背景

4-氯乙酰乙酸乙酯外观为无色液体，密度为1.218，英文名4-Chloroacetoacetic acid ethyl ester，CAS为638-07-3，为新一代益智药奥拉西坦的关键中间体，奥拉西坦 于1974年由意大利ISF公司首先合成，1987年首次以Neuromet在意大利上市，1991年以Neupan在葡萄牙上市。它是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，通过刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷（ATP）的转化来提高大脑中ATP的水平，加快大脑磷脂的新陈代谢、刺激大脑核糖酸和蛋白质的合成，增强大脑皮质对缺氧的耐受能力，降低脑血管阻力，恢复脑血流量，阻止继发病变发生，对强化记忆、恢复脑细胞功能有一定作用，能改善痴呆和脑震荡后综合症患者的脑功能障碍，因此具有广泛的应用范围，具有巨大的市场前景。

发明内容

本发明的目的是：提供一种4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法，满足工业化生产的要求。

本发明的技术解决方案是：以双乙烯酮为起始原料，经氯化、酯化反应，得产物4-氯乙酰乙酸乙酯；包括下述步骤：

（a）氯化反应：将双乙烯酮、溶剂混合，冷冻盐水冷却下，通入一定数量的氯气，保温反应一定时间；反应完毕后，直接用于下步反应；

（b）酯化反应：将步骤（a）产物加热到一定温度，滴入一定数量的乙醇，保温反应一定时间；反应完毕后，转移到另一反应器中，水洗两次后蒸馏干溶剂，高真空减压蒸馏得4-氯乙酰乙酸乙酯。

其中，步骤（a）所述双乙烯酮、溶剂、氯气的质量比为1:6-8:0.8-1.2。

其中，步骤（a）中的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳。

其中，步骤（a）的冷冻盐水冷却至-10-0℃，反应时间为6-8小时。

其中，步骤（a）中的反应温度是0-5℃，反应时间为2-4小时。

其中，步骤（b）所述步骤（a）产物与乙醇的质量比为1：0.5～0.8。

其中，步骤（b）的反应温度为20-40℃，反应时间为1-3小时。

本发明具有以下优点：1、经两步反应，总收率达81.2%，原料成本低，污染小，适合工业化大生产；2、第一步氯化反应不需要纯化处理，直接用于下步酯化反应，操作简化，节省能耗，缩短生产周期，生产成本低；3、反应中的溶剂可回收再用，既降低原料成本又减少污染。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案，这些实施例不能理解为是对技术方案的限制。

实施例1：

4-氯乙酰乙酸的制备：将1800G二氯乙烷加到3L反应瓶中，加入双乙烯酮300G，冷冻盐水冷却至-10℃，于6小时之内通入240G氯气，结束后加热至0℃保温4小时；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制备：将上步反应物加热至20℃，滴入150G乙醇，滴加结束后保温3小时，保温结束后转移至另一反应瓶中，水洗两次后常压蒸去二氯乙烷（溶剂回收再用），再高真空减压蒸馏，得无色液体产品477G，两步反应总收率为81.2%。

实施例2：

4-氯乙酰乙酸的制备：将2100G四氯化碳加到3L反应瓶中，加入双乙烯酮300G，冷冻盐水冷却至-5℃，于7小时之内通入300G氯气，结束后加热至2.5℃保温3小时；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制备：将上步反应物加热至30℃，滴入195G乙醇，滴加结束后于保温2小时，保温结束后转移至另一反应瓶中，水洗两次后常压蒸去四氯化碳（溶剂回收再用），再高真空减压蒸馏，得无色液体产品471G，两步反应总收率为80.2%。

实施例3；

4-氯乙酰乙酸的制备：将2400G二氯甲烷加到3L反应瓶中，加入双乙烯酮300G，冷冻盐水冷却至0℃，于8小时之内通入360G氯气，结束后加热至5℃保温2小时；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制备：将上步反应物加热至40℃，滴入240G乙醇，滴加结束后保温1小时，保温结束后转移至另一反应瓶中，水洗两次后常压蒸去二氯甲烷（溶剂回收再用），再高真空减压蒸馏，得无色液体产品474G，两步反应总收率为80.7%。