[发明专利]稳定的非布司他结晶

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他，特别是涉及非布司他的稳定结晶，还涉及由该非布司他结晶制备的药物组合物，以及该该非布司他结晶的制备方法。本发明提供的非布司他结果具有优良的药学性质。

背景技术

高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人：促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。

鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。

非布司他(febuxostat)，亦称非布索坦，化学名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，英文名：2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid，其分子式为：C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量为316.38，化学结构式为：

非布司他是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布司他(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布司他(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。

抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布司他的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。

非布司他是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布司他却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布司他用于肾衰患者具有较高安全性。关于有效性方面，非布司他80mg/d显示对于尿酸的降低优于别嘌醇300mg/d。

一项多中心、双盲、随机临床研究评价了非布司他的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d)，4周后检测发现，本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低，按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%，而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验，非布司他和安慰剂组不良反应发生率相近，分别为54%和50%，并且这些不良反应大多轻微，具有自限性。

与别嘌醇一样，非布司他可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布司他则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。TAP公司的MacDonald博士认为，这种作用差异在理论上使得非布司他要比别嘌醇更为安全。别嘌醇可致大约1%～2%的病人出现副作用，其中25%甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人，而别嘌醇是经由肾排泄。

非布司他是一种不吸潮的白色结晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔点范围205℃至208℃。非布司他存在多种晶型，并且各晶型之间存在转晶的可能。