[发明专利]硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法

权利要求书

1.一种硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)丙烯酰胺与乙醇胺在非极性溶剂中反应生成3-[(2-羟乙基)胺基]丙酰胺；

b)以硼氢化钠体系为还原剂，反应生成N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺；

c)N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺与浓盐酸反应生成N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐；

d)N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐与氯化亚砜以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂，在催化剂作用下，生成2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

e)2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠以水为反应溶剂，PEG400为反应促进剂，生成3-氨丙基胺乙基硫代磷酸；

f)将反应液降温至0℃～5℃，加入浓氨水-乙醇析晶，过滤后，得到氨磷汀粗品，将所得滤饼加水溶解，并加入活性炭进行脱色，过滤，滤液降温后，冷藏析晶，过滤并用无水乙醇洗涤干燥后，得到氨磷汀。

2.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤a)中所用的非极性溶剂，选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，丙烯酰胺与溶剂的质量体积比m/v为8～15，乙醇胺与溶剂的质量体积比m/v为5～10，反应温度为15℃～40℃，反应时间为15h～24h，丙烯酰胺与乙醇胺摩尔比为1:1.1～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b)中，NaBH₄还原体系与被还原的3-[(2-羟乙基)胺基]丙酰胺的摩尔比为5:1～1:1，所用的NaBH₄还原体系，选自NaBH₄/I₂体系、NaBH₄/H₂SO₄体系、NaBH₄/CH₃COOH体系、NaBH₄/DMSO/甲基磺酸体系、NaBH₄/BF₃·Et₂O体系、NaBH₄/CF₃COOH体系中的一种，还原体系中NaBH₄与另一种物质的摩尔比为2：1～1：3。

4.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b)的反应时间为1h～24h，反应完毕后，需要对反应进行淬灭，淬灭剂选自稀酸、稀碱、水中的一种或者几种。

5.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b）中所用的溶剂，选自四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或二甲硫醚中的一种。

6.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤c)中，N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺与浓盐酸摩尔比为1：2～1：4。

7.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤c)中的反应温度为15℃～35℃，浓盐酸的质量分数为36%～38%，反应时间为1h～4h，反应后处理析晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

8.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤d)中N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐与氯化亚砜摩尔比为1:1.2～1:1.5，N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐与溶剂的质量体积比m/v为1:5～1:15，反应温度为80℃～120℃，反应时间为3h～12h，催化剂选自吡啶、ZnCl2、三乙胺、正十二烷基三甲基氯化铵（DTAC）中的一种，催化剂的重量为N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐重量的1%～5%。

9.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤e)中2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠摩尔比为1:1.1～1:1.5，反应温度为0℃～50℃，反应时间为1h～24h，水与PEG400的重量比为4：1～1：3。

10.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤f)中，溶解滤饼所加的水为其重量的2～10倍，浓氨水-乙醇的浓度为3%，体积为反应液的体积的1～5倍，冷藏析晶的时间为1h～24h，活性炭为其滤饼重量的2%～5%，脱色0.5h～2h，过滤。