[发明专利]硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种肿瘤放疗或者化疗的细胞保护剂氨磷汀的制备方法。

背景技术

氨磷汀（amifostine）是美国FDA1996年批准上市的药物，是第一个被国际权威机构认可的广谱的正常细胞保护剂，目前国际上认可的细胞保护剂有美司钠、右雷佐生和氨磷汀。美司钠和右雷佐生只是某个或者某类药物的特异解毒药，它们的细胞保护作用也局限于某些特异器官。氨磷汀最先由美国的Walter Reed陆军研究所研发，用于核战争中的一种放射保护剂，后来发现氨磷汀可以选择性的保护正常组织免受放、化疗所造成的损害，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的疗效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和黏膜炎的发生。

氨磷汀的CAS:20537-88-6，代号WR-2721，化学名：2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯，分子量：214，化学结构式：

由于正常组织中的碱性磷酸酯酶的含量高于肿瘤组织，其中性环境较肿瘤组织中的酸性环境更接近于碱性磷酸酶发挥活性的最适pH，所以氨磷汀在正常组织的含量高于肿瘤组织。氨磷汀的保护作用机制是，其在细胞膜上首先结合碱性磷酸酯酶，然后脱磷酸，生成有活性的代谢物WR-1065，WR-1065含有游离的巯基，巯基分子内的氢硫键很容易断裂提供氢原子，氢原子可以清除在放疗或者化疗时产生过多的自由基（如羟基、氧自由基等），这些自由基可作用于细胞内的大分子如DNA，引起DNA分子内链的断裂而导致细胞死亡，从而保护正常细胞；WR-1065还可以作为亲核位点阻止细胞内核酸分子的烷基化，从而选择性保护正常组织。

目前氨磷汀的合成有两条途径：第一条是通过N-（2-溴乙基）-1,3-丙二胺双氢溴酸盐和硫代磷酸钠分子对接得到目标产物；第二条是用4,2-[3-[(2-硫代二氢磷酸酯乙基)氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮溶液与水合肼反应得到目标产物,对于第一条途径，根据N-（2-溴乙基）-1,3-丙二胺双氢溴酸盐的制备方法不同，大致又可分为三种方法。其合成技术路线如下所示：

合成路线一

该路线为较早的合成氨磷汀的方法之一，其中用到了剧毒药品丙烯腈，而且腈基转换为氨基的反应，无论是通过氢化还是通过氢化铝锂还原，工业化都较困难。

合成路线二

该路线也是较早的合成氨磷汀的方法之一，适合工业化生产，但是环氧乙烷是一种有毒的致癌物质，易燃易爆，运输也不方便，而且在成盐溴代反应中，条件苛刻，产物收率低。

合成路线三

该路线在合成氨磷汀的过程中，步骤少，但是用到的氮杂环丁烷为实验室订制产品，价格昂贵，不适合工业化生产。

合成路线四

该路线在合成氨磷汀的过程中，用到的2-恶唑烷酮为实验室订制产品，价格昂贵，而且最后一步所用的水合肼，高毒，致癌，遇明火高热可燃，工业化依旧困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、低成本、高产率、绿色环保的氨磷汀的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种氨磷汀的制备方法，其制备方法包括以下步骤：

a.丙烯酰胺与乙醇胺在非极性溶剂中反应生成3-[(2-羟乙基)胺基]丙酰胺；

b.以硼氢化钠体系为还原剂，反应生成N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺；

c.N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺与浓盐酸反应生成N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐；

d.N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐与氯化亚砜以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂，在催化剂作用下，生成2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

e.2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠以水为反应溶剂，PEG400为反应促进剂，生成3-氨丙基胺乙基硫代磷酸；