[发明专利]埃索美拉唑钠新晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及一种埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium）的新型晶体（下文定义为晶型W）及其制备方法。

背景技术

如国际专利申请US5198952所述，已知下式所示的埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium）具有治疗非静脉曲张性上消化道出血的用途。埃索美拉唑钠2005年在美国上市，AstraZeneca公司生产。

埃索美拉唑钠有多种晶型。CN1972928A，US8063074B2，WO2006001755A1，EP2009058650记载了该化合物的C、E、H、J、K、L、M、N、P、Q和水合物及其制备方法。其中C、E、H晶体使用甲苯和甲醇、乙醇、异丙醇的混合溶剂结晶得到；J、K、L、M、N晶体是使用甲醇和丙酮、异丙醇、乙酸乙酯的混合溶剂结晶制得；P晶体是在甲醇中成盐后，通过浓缩得晶型P得；Q晶体是将P晶型加入到甲醇中，并浓缩甲醇含量小于0.9%时，使用氮气吹干后得到Q晶型。

以上埃索美拉唑钠晶型专利/专利申请有一些已进入中国，目前尚无相关的中国专利文献报道新的埃索美拉唑钠晶型及其制备方法的研究。

本发明人在研究埃索美拉唑钠的过程中，发现埃索美拉唑钠晶体还有另外一种新晶型。该晶型使用与专利WO9602535A1报道的相同的结晶溶剂，但具有不同的晶型，是一种新的晶型。该晶型的晶体具有很好的稳定性，适于制备成各种稳定的药物制剂并长期储存。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种新型的埃索美拉唑钠晶型晶体，即晶型W。本发明另外的目的在于提供埃索美拉唑钠晶型W晶体的制备方法以及它在制备治疗非静脉曲张性上消化道出血的药物上的应用。

根据本发明，本发明的埃索美拉唑钠晶型W晶体，其特征如下：

在如下测试条件下：

X射线管：Cu-ka靶

X射线波长：1.54056A  管压：40KV  管电流：60mA

扫描角度：2.5°～50°  扫描速度：4°/min

该晶型晶体的X射线粉末衍射图在反射角2θ为6.4±0.2，8.8±0.2，14.0±0.2，15.7±0.2，18.1±0.2，19.5±0.2，20.7±0.2，21.2，22.6±0.2,23.7±0.2和26.6±0.2度处具有特征峰。

更具体而言，该晶体的X射线粉末衍射图特征如下：

其X射线粉末衍射图谱见图1，数据见图2。

该晶型的DSC图在大约255.84℃为单一特征峰（见图3），表明该晶型为一单一晶型。

该晶型的红外光谱图在3400cm^-1、2800～3000cm^-1、1630cm^-1、1130cm^-1处有特征吸收峰。

本发明提供埃索美拉唑钠晶型W晶体的制备方法，包括将埃索美拉唑在乙腈中溶解并用还原剂处理，和加入氢氧化钠水溶液进行控温析晶，其中

第一阶段：滴加40%氢氧化钠溶液温度控制在10℃以下；

第二阶段：在10℃～20℃搅拌2小时后，升温至20℃～30℃，搅拌10小时以上；

第三阶段减压干燥：室温干燥6小时，然后40℃干燥6小时，最后60℃干燥6小时。

本发明方法中，溶解埃索美拉唑所用的乙腈量按埃索美拉唑的加入重量计，取相对于埃索美拉唑钠5～20倍量，较佳为埃索美拉唑钠的10倍。

本发明方法中，还原剂可采用硼氢化钠，其量为埃索美拉唑钠的0.10%～0.01%。

本发明方法中，氢氧化钠水溶液浓度为30%～45%，较佳为40%。配好的氢氧化钠溶液可用0.45μm滤膜过滤。

本发明的方法通过降温速率的控制，得到埃索美拉唑钠晶型W晶体。

溶解温度可以是30℃或更高，但优选温度不超过15℃。原因如下，埃索美拉唑在乙腈中的溶解度较大，温度越高溶解度越大，但是随着温度的升高，其氧化杂质越大，因此在溶解时需要控制温度。因此温度优选为不超过15℃。为了使埃索美拉唑在溶解时不发生氧化，加入微量的硼氢化钠保证埃索美拉唑的纯度。