[发明专利]c(LyP-1)多肽及其构建的纳米递药系统和应用

说明书

技术领域

本发明属多肽、高分子材料和药剂学领域，涉及一种新型LyP-1多肽及其构建的纳米递药系统和应用，具体涉及一种酰胺键环合多肽c(LyP-1)及其修饰的高分子材料，以及所构成的主动靶向纳米递药系统，特别涉及酰胺键环九肽c(LyP-1)及其对高分子材料的修饰，以及c(LyP-1)修饰的包载抗肿瘤药物的主动靶向纳米递药系统，和在制备抗肿瘤、抑制肿瘤淋巴转移和抗淋巴转移肿瘤靶向治疗药物中的用途。

背景技术

药物化疗是临床肿瘤治疗的主要手段之一，因其对正常细胞具有杀伤性而存在毒副作用大的缺点。近年来，纳米递药系统已被广泛用于肿瘤的靶向治疗，研究表明，纳米递药系统对肿瘤组织的被动靶向主要利用肿瘤的EPR效应(透过性增强及滞留效应)，20世纪90年代起，以该策略为基础的一些纳米药物已被批准用于临床并得到了广泛应用。为使药物进一步富集于肿瘤组织，研究者多使用主动靶向策略，即在递药系统表面修饰可特异性结合肿瘤细胞或其他相关细胞的靶向分子，常用的靶向分子有抗体、核酸适体、多肽和其它小分子物质，其中，多肽类靶向分子因其高肿瘤靶向能力和化学易修饰等优势而被广泛应用，但一些多肽靶向分子存在体内稳定性差的缺点，降低了其在体内对肿瘤的寻靶能力；因此，提高多肽靶向分子的稳定性对提高主动靶向纳米递药系统的肿瘤靶向治疗效果具有重要意义。

LyP-1多肽(CGNKRTRGC)是一种对多种肿瘤细胞、肿瘤淋巴管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞有特异性亲和作用的环状九肽。近年来的研究表明，淋巴管新生在淋巴性肿瘤转移中发挥着重要作用，抑制肿瘤的淋巴管新生能有效地抑制淋巴转移肿瘤。鉴于LyP-1的特异亲和性，本发明人在前期研究工作中构建了LyP-1修饰的阿霉素脂质体用于抑制淋巴转移肿瘤的生长，效果良好；另外，也有多篇报道将LyP-1用于原位肿瘤的主动靶向治疗。虽然所述的LyP-1显示出了一定的主动靶向功能，但LyP-1在化学结构上尚存在如下缺陷；LyP-1是以二硫键进行环合的环肽，二硫键结构稳定性较差，在血液中易被谷胱甘肽还原酶等破坏，在一定程度上影响了LyP-1在体内的应用。

针对上述问题，本申请的发明人拟提供一种新型LyP-1多肽及其构建的纳米递药系统和应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型LyP-1多肽及其构建的纳米递药系统和应用，具体涉及一种酰胺键环合多肽c(LyP-1)及其修饰的高分子材料，以及所构成的主动靶向纳米递药系统，特别涉及酰胺键环九肽c(LyP-1)及其对高分子材料的修饰，以及c(LyP-1)修饰的包载抗肿瘤药物的主动靶向纳米递药系统，和在制备抗肿瘤、抑制肿瘤淋巴转移和抗淋巴转移肿瘤靶向治疗药物中的用途。

本发明对LyP-1结构进行优化，使用酰胺键代替二硫键，制备成酰胺键环合多肽c(LyP-1)，该c(LyP-1)多肽(序列为CGNKRTRGA)为高稳定性的c(LyP-1)靶向分子，用其修饰高分子载体材料，构建包载药物的纳米递药系统，能提高对肿瘤的靶向递药效果。

具体而言，本发明的酰胺键环合多肽c(LyP-1)序列为CGNKRTRGA；其首尾两个氨基酸通过酰胺键连接成环状结构；

本发明中，所述酰胺键环合多肽c(LyP-1)通过共价键连接所修饰的高分子载体材料；所述高分子载体材料选自聚乙二醇-磷脂(PEG-PE)、聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-乳酸羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚谷氨酸(PEG-PGA)、聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-PAA)、聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG-PL)、聚乙二醇-聚乙烯亚胺(PEG-PEI)；

所述酰胺键环合多肽c(LyP-1)通过共价键连接上述高分子载体材料，分别制备成c(LyP-1)-PEG-PE、c(LyP-1)-PEG-PLA、c(LyP-1)-PEG-PLGA、c(LyP-1)-PEG-PGA、c(LyP-1)-PEG-PAA、c(LyP-1)-PEG-PL、c(LyP-1)-PEG-PEI含c(LyP-1)的高分子载体材料；

本发明中，采用含c(LyP-1)的高分子载体材料构建的纳米递药系统(简称c(LyP-1)修饰的纳米递药系统)包括：脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘等，其可包载的药物包括：阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱，长春新碱，硼替唑米，HNP-1，mellitin，^DPMI-theta等。