[发明专利]甲磺酸伊马替尼丸剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼丸剂及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导的抑制剂。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

分子式：C29H31N7O·CH4SO3

分子量：589.7

结构简式为：

WO2009/042803公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术，其原料药的比例为23-29％。

EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺，且API量在25-80％之间。

CN200910142577.5公开了用水湿法制粒的工艺，制备片剂。

另外从FDA，CFDA，EMEA等机构网站查询，目前只有片剂或胶囊剂上市销售。片剂的规格为100，400mg，胶囊剂的规格为50，100mg，由于片剂的规格较大，临床上使用更为广泛，而患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者对于片剂的服用是比较困难的，因此原研片格列卫说明书中专门介绍了对于不能吞咽的病人，可将药品分散到水或苹果汁中，搅拌溶解成混悬液进行服用。

但是，发明人在实践中发现，要想使得片子崩解是较困难的，需要较长的时间，这是由于甲磺酸伊马替尼片的特性所致，甲磺酸伊马替尼遇水会产生粘性，且甲磺酸伊马替尼片的规格较大，分别为100mg，400mg，经过对原研片片重的检测，发现药物在片中的比例大约为60％左右，如此高比例的药物导致片子崩解较为困难，另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于病人服用产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼丸剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合有吞咽困难的患者服用。另外还提供了其丸剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种甲磺酸伊马替尼丸剂，丸剂中含有甲磺酸伊马替尼作为活性成分，以及填充剂，崩解剂，粘合剂等。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或几种。优选甘露醇、乳糖、微晶纤维素。粘合剂可采用聚维酮系列物质，比如市售商品名为的物质。崩解剂选自于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

本发明制备的甲磺酸伊马替尼丸剂具有如下特点：

相对片子而言，丸剂的直径较小，对于吞咽片子存在困难的患者，便于患者吞服。

可选择性的对丸剂进行包衣，采用薄膜包衣即可。包衣的工艺可采用流化床包衣或无孔型高效包衣锅包衣。通过包衣后，可掩盖药物的苦味。有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，pH4.5醋酸缓冲液介质，pH6.8磷酸缓冲液这三种介质。50rpm，1000ml，桨法的条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备甲磺酸伊马替尼丸剂可采用挤出滚圆工艺的方法进行制备。其工作原理是将原料、填充剂、崩解剂、粘合剂等均匀混合制成的松散或团状软材，在螺杆送料器的推动下，进入挤压仓，在挤压器的挤压下通过孔板而形成致密的长短不一的圆柱状挤出物。经挤压形成的圆柱条状物料，在高速旋转的离心转盘上被破断齿切断，成长度相等的短圆柱状颗粒。由于转盘离心力、颗粒与齿盘、筒壁及颗粒之间的摩擦力、以及转盘与物料筒体之间的气体推力的综合作用，所有颗粒处于三维螺旋滚动中，形成均匀的搓揉作用，使颗粒迅速滚圆成球。具体制备甲磺酸伊马替尼丸剂包含如下步骤：

A、将原料、辅料、润湿剂进行混合制得松散软材；

B、用挤出机将软材制备得到条状物；

C、将条状物进行滚圆得到丸；

D、将丸进行干燥；

E、选择性的对丸进行薄膜包衣；

F、将混合后的丸装袋制备为成品。

对于过细或过粗的丸，可以在步骤“D”后通过旋振筛进行筛分除去，从而得到粒径符合要求的丸子。

也可以采用离心喷雾造丸的方法，离心喷雾造丸是将粉状物料在转盘离心力、摩擦力和环隙气体浮力的作用下形成三维圆周运动，喷射适量的雾化浆液，粉末之间相互聚集成细小的颗粒，而形成“母粒”，将干燥筛分后的母粒，投入转盘中，喷射雾化浆液和加入粉料，母粒在此基础上层层放大，一定时间后即可制得球形微丸。

具体制备甲磺酸伊马替尼丸剂包含如下步骤：