[发明专利]一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

司他斯汀是一种高效低毒的组胺H₁受体拮抗剂，主要用于哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮炎及药物过敏等过敏性反应。

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，POP）是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨 折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。巴多昔芬可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。

N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐是合成以上两种物质的重要中间体。其结构式和化学式如下：

 

目前，文献报道的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐合成方法中主要采用环己亚胺（六亚甲基亚胺）和2-氯乙醇作为起始原料，经烷基化、卤代后得到。但环己亚胺和2-氯乙醇均为剧毒品且易残留在最终产品中，按照有关药品研究的指导原则，由环己亚胺和2-氯乙醇制备得到的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐投料后，需要在随后的各步反应中均需严格检测环己亚胺和2-氯乙醇的残留，给相关研究和生产工作额外增加了巨大的工作量，另外环己亚胺和2-氯乙醇是属于公安部门严格管制的剧毒品，其采购、使用、储存及三废处理流程均异常繁琐，另外因为环己亚胺的挥发性和2-氯乙醇对皮肤的渗透性，需要在其使用过程中进行严格的安全防护措施，给生产带来了极大的不便。

发明内容

本发明的目的是提供N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。本发明的合成方法中整个过程不涉及到环己亚胺和2-氯乙醇的使用，生产过程中所用原料和各步生成的中间体中不存在剧毒性物质，所排放的“三废”按照常规的措施进行处理即可，生产环境也比较安全，最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐中不含有残留的环己亚胺和2-氯乙醇，使用该中间体的生产环境安全性大幅提高，所得到的“三废”较含有剧毒品的“三废”而言，不需经过特殊处理，综合考虑，采用本发明所述的工艺生产N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，无论从其生产还是使用角度来看，其在采购成本，生产成本和“三废”处理成本等方面均有良好的社会效益。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

（1）将己内酰胺加入到甲苯中，搅拌溶解后，加入氢氧化钾和碳酸钾，继续搅拌，升温到90℃，保温1.5-2h，滴加氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕保温搅拌1h后，升温到110℃，保温5-6h，降温，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯后，得到中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺；

（2）将步骤（1）中得到的中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制反应体系温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌1.5-2h后，升温到35℃，保温5-6h后，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅拌干燥3h后，抽滤备用；

（3）将步骤（2）中得到的干燥后的有机相冰水降温，加入催化剂，滴加氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，冰水中搅拌1h后，升温至80℃，保温4h后，蒸除溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品；

（4）将步骤（3）得到的粗品用低级醇加热溶解后，活性炭脱色，将脱色后的溶液加入到10倍重量的难溶性溶剂中，搅拌，0-5℃下析晶过夜，抽滤，干燥后即得N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐精品。

反应方程式如下：

 

上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（1）中所述的己内酰胺与甲苯质量比为1:15。

上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（1）中所述己内酰胺与氯乙酸甲酯的摩尔比为1：1-3，己内酰胺与氢氧化钾和碳酸钾摩尔比为1：2：2。