[发明专利]一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，具体涉及一锅法合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦（Boceprevir），其中文名称：（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮杂双环［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：（1R,2S,5S）-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-［（2S）-2-（tert-butylcarbamoylamino）-3,3-dimethylbutanonyl］-6,6-dimethyl-3-azabicylo［3.1.0］hexane-2-carboxamide；分子式：C₂₇H₄₅N₅O₅;分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。其结构式如下：

波普瑞韦（Boceprevir）（SCH-503034）是由美国先灵葆雅（Schering-Ploug）公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。

而N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，是合成波普瑞韦重要的中间体，由N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸合成波普瑞韦具有操作简单、利于工业化生产等特点。N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的结构式如下：

现有技术中有关合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的文献有PCT国际专利（公开号：WO2009039361A2），它公开了一种N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法，其具体合成路线如下：

虽然该合成方法通过两步反应合成了波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，但该合成方法中使用了价格相对昂贵且含毒性的叔丁基异氰酸酯，还使用了具有毒性的三甲基氯硅烷，不仅对操作人员的健康造成极大的危害，还容易污染环境，成本较高，不利于大规模工业化生产。此外由于使用了叔丁基异氰酸酯，在反应过程中易产生二肽聚合物和尿素两种副产物，从而导致最终产品收率较低，仅为73.9%左右。

又如欧洲发明专利申请（公开号：EP2221294A1），涉及一种N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法：该合成过程是在pH为8.0～13.5的条件下，将亮氨酸与叔丁基异氰酸酯按摩尔比为（0.9～1.1）：1混合进行反应。虽然该合成方法较简便，但pH对反应的影响较大，如体系pH为10.3时，产品收率为87%，体系pH为10.2时，产品收率为91%，获得的产品收率较高，需要对pH值控制比较严格，操作难度较高，且该方法加料后进行反应需要6小时，合成时间较长。此外在该合成方法中也因为使用了叔丁基异氰酸酯，在反应中也容易产生二肽聚合物和尿素两种副产物，影响最终产品的收率。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种一锅法合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，该方法生产成本低，反应条件要求低，反应时间短，最终产品收率高。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，该合成方法包括以下步骤：将叔丁胺溶于溶剂中形成反应液，将反应液降温至-5℃～5℃，先将N,N’-羰基二咪唑加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全得式（Ⅰ）化合物即N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺；再将L-亮氨酸加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全，将反应完全后的反应液加至冰水中，经萃取、减压浓缩、打浆、抽滤、真空干燥得最终产物波普瑞韦的中间体式（Ⅱ）即N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸。其中式（Ⅰ）与式（Ⅱ）的结构式如下：