[发明专利]一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，尤其涉及一种波普瑞韦中间体β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

2011年，默沙东公司成功研发一种丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂波普瑞韦（Boceprevir），其化学名为：（1R，2S，5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，CAS登记号：394730-60-0，结构式为：

它是在对酮酰胺十一肽上氨基酸残基进行系统性截短和修饰过程中发现的一种具有高NS3抑制活性的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此催化性丝氨酸结合形成共价化合物，从而导致NS3失活，因而能有效地抑制HCVRNA的复制。此外，波普瑞韦也能以类似于底物的方式与NS3活性部位结合。波普瑞韦不可单独使用，适用于与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林[ribavirin]联用基因型1感染慢性丙型肝炎CHC的治疗，在有代偿性肝病(≥18岁)成年患者，包括肝硬变，既往未治疗或既往干扰素和利巴韦林治疗已失败患者。

β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐，结构式为：是合成波普瑞韦的重要中间体，由β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐合成波普瑞韦的方法有：如徐芹编译的（Boceprevir，中国药物化学杂志，2011，21（5），409-410）中涉及一种波普瑞韦的合成方法，该合成方法主要以N-Boc-L-叔亮氨酸和取代脯氨酸甲酯为起始原料，经酰化、脱Boc保护、与叔丁基异氰酸酯加成、酯水解及酸化，然后与β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐缩合，再经氧化得到目标化合物波普瑞韦。

而有关波普瑞韦中间体β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，现有技术已有报道，如中国发明专利申请（公开号：CN101610991A）涉及β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的制备方法，该制备方法具体路线如下：

该制备方法虽然起始原料简单易得，但是在制备环丁基甲醛时条件要求苛刻，对设备要求较高；其余步骤反应时间较长；整个反应需数天才能完成，不利于连续生产。此外该制备方法中每个步骤的后处理都很繁琐，需要大量试剂经过多次处理才能获得反应产物，不仅不利于工业化生产，最终产品的纯度和收率都较低。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述问题，提供一种反应步骤少，时间短，操作条件简单易行，成本低，收率和纯度较高的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐合成方法，该方法包括以下步骤：

S1：将式（Ⅰ）化合物溶于有机溶剂，降温至-40℃～-20℃，缓慢滴加强碱溶液，保温搅拌后滴加式（Ⅱ）化合物，在温度为-40℃～-20℃的条件下反应1～3小时，得到式（Ⅲ）化合物；

S2：将步骤S1中制得的式（Ⅲ）化合物溶于有机溶剂，在氮气保护下降温至-35～-15℃，缓慢滴加还原剂，保温反应1～3小时，得到式（Ⅳ）化合物；

S3：将步骤S2中制得的式（Ⅳ）化合物溶于有机溶剂和水中，降温至0～5℃，加入氰化物，保温搅拌后滴加无机酸，在0～5℃条件下反应5～7小时，得到式（Ⅴ）化合物；

S4：将步骤S3中制得的式（Ⅴ）化合物溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，滴加酸，保温反应5～7小时，得到式（Ⅵ）化合物；

S5：在步骤S4中制得的式（Ⅵ）化合物和羟基保护剂中，加入催化剂，室温搅拌至反应结束后重复减压脱溶，得到式（Ⅶ）化合物；

S6：将步骤S5中制得的式（Ⅶ）化合物溶于有机溶剂，降温至0～10℃，加入碱，搅拌20～40分钟，然后滴加强氧化剂并搅拌，反应得到式（Ⅷ）化合物；

S7：将步骤S6中制得的式（Ⅷ）化合物与酸搅拌，反应得目标产品β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）、式（Ⅷ）化合物和β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）的结构式如下：

其中，所述式（Ⅱ）化合物中X为卤素。