[发明专利]沙格列汀关键中间体Ⅷ的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域。具体为一种高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4)抑制剂沙格列汀关键中间体的全新合成方法。 

背景技术

沙格列汀(saxagliptin)百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发，并于2009年7月31日上市的一种高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP)水平，从而调节血糖。 

进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3～4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。 

沙格列汀(saxagliptin)化学名为：(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，化学式如下： 

WO2005106011A2公开了一种沙格列汀的合成工艺，本工艺提供了几种制备结构VIII(如下)一-Boc-保护的金刚烷氨基酸的方案。 

方案1：使用金刚烷基溴(1)通过氯化锌催化作用予以烷基化以产生α-羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(A)。然后使用乙酰氯酯化的方法将α-羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(A) 酯化形成α-羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(B)。然后经由Swern氧化将α-羟基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(B)上的羟基氧化成α-酮基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(C)，再经浓硝酸和浓硫酸发共同作用下羟基化以形成3-羟基-α-酮基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(D)，经过酯的水解形成3-羟基-α-酮基三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(6)。然后再使用甲酸铵、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、二硫苏糖醇及部分纯化的苯丙氨酸脱氢酶/甲酸脱氢酶的酶浓缩物(PDH/FDH)处理结构(6)的酸，使该酸进行还原胺化反应，最后在不离析的情况下使用二碳酸二叔丁酯处理，生成的结构(7)，以形成关键中间体Boc-保护的金刚烷氨基酸(8)，反应式如下： 

此方案中反应步骤长，在A到B的制备过程中用到大量的乙酰氯和B到C羟基的氧化过程中采用的Swern氧化用到大量的草酰氯，条件对无水要求非常高，温度的控制也非常严格，且在该过程中产生具有强烈臭味的二甲硫醚，严重污染环境；在化合物(6)的还原胺化是所用到的苯丙氨酸脱氢酶与甲酸脱氢酶的酶浓缩物(PDH与FDH)制备非常困难，且价格昂贵，所以该方法条件苛刻，成本高，难以实现工业化生产。