[发明专利]无定型药物活性成分与PVP组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及无定型药物活性成分与PVP组合物的制备方法，以及应用这种无定型组合物制备固体制剂。

背景技术

原料药在制备成固体药物制剂时，由于固体药物制剂在给药时存在的溶解度和生物利用度问题，所以需要将原料药制备成一种固体分散体形式后制备成固体制剂以利于给药。

WO2009100176A2（申请人：Abbott laboratories，公开日：2009-8-13）公开了酪胺酸激酶抑制剂药物尼罗替尼与水溶性聚合物和助溶剂采用熔融的方法形成的固体分散体后制备成制剂。

WO2010033614A1（申请人：sequoia pharmaceuticals，公开日：2012-3-25）公开了细胞色素P450抑制剂化合物与阿扎那韦和水溶性聚合物采用喷干的制备方法形成固体分散体后制备成制剂。

CN102836159A（申请人：南京圣和药业有限公司，公开日：2012-12-26）公开了达沙替尼与高分子聚合物类固体载体采用熔融的方法形成固体分散体后制备成制剂。

上述WO2009100176A2公开的制备分散体的方法中加入的助溶剂，由于助溶剂的性质，熔融后难以去除。WO2010033614A1公开的方法需要加入细胞色素P450抑制剂化合物，而CN102836159A实施例中固体分散体的XRD图谱显示出该达沙替尼和PVP形成的无定型纯度并不高。

鉴于已有公开的制备药物活性成分与聚合物的固体分散体方法存在的上述不足，有必要开发出更简单，无定型状态更稳定的固体分散体用于固体制剂的制备，以使给药时生物利用度高。

发明内容

本发明提供了将药物活性成分与高分子聚合物PVP的组合物制备成无定型组合物的方法，以及应用这种无定型组合物制备固体制剂，形成的固体制剂生物利用度高。

PVP为聚乙烯吡咯烷酮，本发明中PVP为PVPK30，PVPK30（医药级）是药用合成新辅料之一，可用作片剂、颗粒的粘结剂、注射剂的助溶剂和稳定剂、胶囊剂的助流剂、液体制剂及着色剂的分散剂、酶及热敏药物的稳定剂、难溶药物的共沉淀剂、眼药的去毒剂及润滑剂和包衣成膜剂等，采用PVP为辅料的药物已有上百种。医药级PVPK30已获得中华人民共和国国家医药管理部门的批准。

本发明提供了一种制备无定型的药物活性成分与PVP组合物的方法。

本发明提供的药物活性成分与高分子聚合物PVP的组合物中，药物活性成分为达沙替尼、尼罗替尼或阿扎那韦。

所述PVP与药物活性成分的质量比为0.1~10：1。

优选PVP与药物活性成分的质量比为0.25~2：1。

本发明提供的方法一方面是使药物活性成分与PVP溶于有机溶剂。

所述有机溶剂为氯代烃类溶剂、醇类溶剂或水的单一溶剂或者其混合溶剂。

所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或1,2二氯乙烯。

所述醇类溶剂为C₁-C₆的烷醇。

氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

醇类溶剂优选甲醇或乙醇。

所述氯代烃类溶剂与药物活性成分的体积比为0.1~100：1。

氯代烃类溶剂与药物活性成分的体积比优选1~50：1。

所述醇类溶剂与药物活性成分的体积比为0.1~100：1。

醇类溶剂与药物活性成分的体积比优选1~80：1。

水与药物活性成分的体积比为0.1~50：1。

优选为1~20：1。

另一方面是使其溶解至溶清。

优选溶清的温度为0℃~100℃。

再一方面是需除去溶剂以使药物活性成分在PVP中呈现无定型状态。

除去溶剂的方法可以是直接蒸馏、喷雾干燥或冷冻干燥。

直接蒸馏包括常压或减压蒸馏。

优选除去溶剂的方法为喷雾干燥或减压蒸馏。

优选地，本发明提供的无定型组合物制备方法为：

将尼罗替尼与高分子聚合物PVP混合，加入二氯甲烷和甲醇，加热使其溶清，过滤，喷雾干燥，制备得到无定型尼罗替尼与PVP组合物。

将达沙替尼与高分子聚合物PVP混合，加入甲醇和水，加热使其溶清，过滤，喷雾干燥，制备得到无定型达沙替尼与PVP组合物。

将阿扎那韦与PVP混合，加入二氯甲烷，加热使其溶清，过滤，喷雾干燥，制备得到无定型阿扎那韦与PVP组合物。