[发明专利]基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、脂质体

说明书

技术领域

本发明涉及磷脂的技术领域，具体是涉及一种基于核酸碱基的超分子磷脂及其制备方法、包括超分子磷脂的脂质体。

背景技术

磷脂和脂质体拥有优异的生物相容性，在生物、医药、化工等方面具有广泛和重要的应用。特别是在生物医药领域中，目前已有多种脂质体药物制剂产品应用到临床上，多种脂质体技术及制剂也广泛用于临床前和临床试验阶段。但是，传统的磷脂不能对细胞水平的微环境变化响应，进而导致组装形成的脂质体不能在细胞内释放被包裹的药物，因此不能充分发挥药效，极大地限制了其在生物医药领域中的应用。因而开发一种具有刺激响应性的智能型磷脂具有重要的意义。通常，癌细胞同正常细胞相比，其微环境偏酸性，这种酸度变化，为酸响应性磷脂的设计提供了实现的可能和构建的基础。

经对现有技术的文献检索发现，目前制备酸响应性磷脂的方法主要是：将酸敏感的共价键引入到磷脂的分子骨架中，得到酸响应性的磷脂。具体包括原酸酯、缩醛、缩酮、乙烯基醚等对酸敏感的共价键连接形成的磷脂（J.Am.Chem.Soc.2006,128,60-61;Acc.Chem.Res.2003,36,335-341;Adv.Drug Delivery Rev.1999,38,317-338）。然而这些共价键形成的磷脂合成步骤复杂，并且组装形成的脂质体对酸的敏感程度有限，不能在微酸性环境下实现负载药物的快速有效释放，难以达到临床应用的要求。理想的酸响应的磷脂应该是在病变部位微酸性环境下能快速释放负载药物，达到治疗疾病的目的，同时具有优异的生物相容性。

综上所述，现有的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域。

发明内容

本发明目的在于提供一种基于核酸碱基的超分子磷脂，以解决现有技术中的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域的技术性问题。

本发明的另一目的在于提供一种上述的超分子磷脂的制备方法，以解决现有技术中的酸响应性磷脂的制备方法存在合成复杂，对酸的响应性差，具有生物相容性隐患，因此很难应用于临床治疗等生物医用领域的技术性问题。

本发明的再一目的在于提供一种由上述的超分子磷脂制成的脂质体。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种基于核酸碱基的超分子磷脂，包括亲水的磷脂头与疏水的磷脂尾，所述亲水的磷脂头与所述疏水的磷脂尾之间由能互补识别的核酸碱基连接。

上述的基于核酸碱基的超分子磷脂的制备方法，包括以下步骤：

a：将环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物溶解在有机溶剂中，在40℃-80℃的条件下搅拌进行反应，反应结束后冷却得到含核酸碱基的磷脂头；

b：将含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基进行酯化反应，反应结束后进行纯化，得到含核酸碱基的磷脂尾；其中，所述含双羟基的核酸碱基与所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基能互补识别；

c：将上述的磷脂头和磷脂尾溶于有机溶剂中，搅拌进行反应，反应结束后进行纯化，得到超分子磷脂。

优选地，所述步骤a中，环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基与胺类化合物或氨类化合物的摩尔比为1:10-1:20；所述步骤b中，含羧基的脂肪酸与含双羟基的核酸碱基的摩尔比4:1-2:1；所述步骤c中，磷脂头与磷脂尾的摩尔比为0.5-1.5。

优选地，所述步骤a中，在40℃-80℃的条件下搅拌的时间为24-48小时；所述步骤c中，搅拌进行反应的温度是室温，搅拌时间为12-24小时。

优选地，所述步骤a中，所述胺类化合物包括三甲胺；所述氨类化合物包括氨。

优选地，所述环氯磷酸乙烯酯修饰的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种；所述含双羟基的核酸碱基中的核酸碱基可选自腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷或胞嘧啶核苷的其中一种。

优选地，所述步骤a中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的其中两种。

优选地，所述步骤b中，所述含羧基的脂肪酸选自十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸或油酸的其中一种。

优选地，所述步骤b中，所述酯化反应的缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的其中一种。

优选地，所述步骤b中，所述酯化反应的催化剂包括4-二甲氨基吡啶。