[发明专利]一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架的方法，特别涉及药物可控制释放的涂层制备技术，属于医疗器械技术领域。 

背景技术

近年来，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠状动脉性心脏病的主要治疗手段，全世界每年有超过200万的患者接受该项治疗，我国每年接受冠状动脉介入治疗的人数也已超过30万并呈逐年快速增长趋势。PCI已被广泛地用于扩大狭窄内径以保证血液的正常循环，但相当一部分患者在术后出现支架内再狭窄(ISR)或其他血管堵塞问题。PCI的临床疗效也不断提高，尤其是2002年药物洗脱支架(Drug-eluting stents，DES)应用于临床以来，支架植入后支架内再狭窄的发生率已从金属裸支架时代的30％～40％下降至5％～10％。目前认为，DES内再狭窄的原因包括对抗增殖药物(如雷帕霉素、紫杉醇)耐受，由各种原因导致的局部药物释放浓度不足，以及由操作因素导致的夹层形成或斑块覆盖不完全等。支架表面的涂层不仅作为药物的载体，同时对药物的释放起着控制调节的作用。对于不可降解的涂层，药物一般通过扩散释放；而对于可降解涂层，药物通过涂层降解和扩散释放。在一个支架上实现多种药物的装载和释放，既可实现药物的有效装载，也可实现药物的控制释放。 

药物雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇(PTX)、多西他赛和依维莫司等，能显著抑制术后平滑肌细胞增殖，防止由于新生内膜过度增生导致的再度狭窄，但是晚期血栓形成率仍较高。苏州大学阮长耿教授及其团队建立了一组苏州(SZ)系列单抗，分别作用于血小板膜糖蛋白GPIIIa以及相关的血浆蛋白，如vW因子、纤维蛋白原等，高效地抑制血小板的聚集，在抗血栓治疗中有很好的应用前景。VEGF是最有效的促血管生长因子，促进内皮化。让药物缓慢释放到血管中，抑制支架内再狭窄和减少晚期血栓的形成，达到长期有效治疗疾病的目的。 

血管支架植入后，其生物相容性非常重要。表面涂层的聚合物和药物有效装载，可提高生物利用度；通过屏蔽层的控制调节，可实现药物的控 制释放。超声雾化喷涂技术将含有药物的聚合物均匀的喷涂到支架表面，形成涂层膜，可装载多种药物，并控制调节每一种药物的释放速度，按需释放到血管中。 

基于上述背景，利用超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架，选择更优的药物和聚合物，并实现药物的可控性和时效性，减少了的用药量和经费，为未来临床的治疗提供一定的参考价值，给病人们减轻了精神和经济负担。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种超声雾化喷涂制备多种药物多层涂层的血管支架，可应用于医疗器械技术领域。本发明即所述支架包含：一个具有外表面的金属支架体部，具有较好的机械性能；外层为均匀的药物涂层，涂层由具有亲水性的聚合物(里面含有亲水性的药物)、疏水性的聚合物(里面含有疏水性的药物)和聚合物(作为屏蔽层)组成。亲水性的涂层涂在里层，疏水性的涂层涂在外层，可装载多种药物，实现不同药物的时序性释放，达到良好的缓释效果，利于损伤血管的修复。 

所述的多层涂层血管支架由体部和涂层两部分构成。体部可由316L不锈钢、高氮无镍不锈钢、钛合金、镁合金、钴合金等金属制成。涂层由包载一种或多种药物的亲水性和亲脂性的聚合物均匀沉积于支架体部表面构成，其中包载的药物可为雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、VEGF、β-榄香烯、血小板受体拮抗剂、多西他赛、他汀类药物等。涂层药物载体材料均可使用壳聚糖、PLA、PGA、PLGA、PCL、PEG、PVP、交联聚酯共聚物等一种或两种材料，如壳聚糖微球对于蛋白类药物有较好的缓释效果，选用壳聚糖作为单抗类药物载体；选用PLGA、PLA、PCL等作为雷帕霉素等的载体。 

本发明的另一个目的在于提供一种超声雾化喷涂制备多层涂层血管支架的制备方法，具体步骤如下： 

1)去除杂质：将316L不锈钢裸支架依次放入75％乙醇溶液、丙酮、蒸馏水中依次超声振荡清洗5-10min，去除支架表面残留的油污、灰尘等杂质；酸洗处理：然后放入铬酸洗液中浸泡10-20min，根据不同比例铬酸洗液的使用温度要求，可能需要使用水浴加热；清洗干燥：铬酸洗液中取出支架，再用蒸馏水超声振荡彻底清洗20min，然后在真空干燥箱中50℃干燥24小时。 

2)超声雾化喷涂装置由雾化模块、载气模块、载液模块和载支架模块等四部分组成。超声雾化器通过高频振荡电路驱动的压电陶瓷换能片，能够产生频率为1.6MHz的超声波，利用水位的高低来控制雾化模块的工作状态，在载气装置的作用下把置于喷瓶中的涂料均匀的涂层到血管支架表面上。