[发明专利]合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用，属于有机合成技术领域。

背景技术

吉利德科学(Gilead Sciences)公司开发的可比西他(Cobicistat)是一种新型的能改善抗HIV药物的药动学参数、从而提高药效的增效剂。该药本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢药物的主要酶—CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度。吉利德公司已于2012年6月28日向FDA提交了新药申请，现处于预注册阶段。

在国际申请PCT/US2007/015604，公开号WO2008010921中公开了可比西他(Cobicistat)的如下化学结构：

而从Cobicistat的化学结构分析，可以得出其是由以下四个片段拼接而成：

其中片段A，即：(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐是合成可比西他(Cobicistat)的重要中间体。而对于片段A的合成，现有技术中披露的主要为以下2条路线：

路线1（详见国际申请WO2008010921中所述）：

该路线以(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇为起始原料，通过氧化偶联，脱除苯磺酸成烯，接着还原生成片段A，合成中采用了正丁基锂，存在反应条件苛刻、操作困难、危险性高、收率低等缺陷，不适合大规模工业化生产。

路线2（详见国际申请WO2010115000中所述）：

该路线是在路线1的基础上进行的改进，相对于路线1提高了收率，但在合成中仍然采用了锂试剂，同样存在反应条件苛刻、后处理困难、操作危险等缺陷问题，不适合大规模工业化生产的需求。

发明内容

针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的目的，满足可比西他(Cobicistat)的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，具有式II所示的化学结构通式：通式中的R选自烷基、由吸电子基团取代的烷基、芳基、由烷基或吸电子基团取代的芳基、芳烷基、杂芳基、二烷基氨基中的一种。

作为一种优选方案，上述的烷基为C1～C8的烷基；上述的芳基为苯基；上述的吸电子基团为硝基或多卤取代基；上述的芳烷基为苯烷基；上述的杂芳基为吡咯基。

作为进一步优选方案，上述的烷基为C1～C4的烷基；上述的多卤取代基为三氟取代基。

一种制备式II所示中间体的方法，包括如下反应：

即：将式I化合物与磺酰化试剂在碱性条件下进行磺酰化反应；所述的磺酰化试剂为R取代的磺酰氯或R取代的磺酸酐，其中的R同上所述。

一种合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体，具有式III所示的化学结构式：

一种制备式III所示中间体的方法，包括如下反应：

即：将式II中间体在碱性条件下进行磺酸酯基的脱除反应。

上述的碱性条件均可由有机碱或无机碱形成；所述的有机碱均可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷锂、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）中的一种；所述的无机碱均可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，氨基钠中的一种。

一种应用式II所示中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，包括如下反应：

或其盐

一种应用式III所示中间体合成(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的方法，包括如下反应：

或其盐

作为一种优选方案，上述的b反应是将式III中间体在金属催化剂作用下进行催化氢化反应，生成式IV化合物。

作为进一步优选方案，所述的金属催化剂选自钯催化剂、铑催化剂、钌催化剂中的一种；氢化反应的氢源选自氢气、甲酸、甲酸铵、肼、环己烯中的一种。

作为一种优选方案，上述的c反应是将式IV化合物在酸性条件下进行叔丁氧羰基水解脱除反应。