[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体。

背景技术

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（4-(4-Aminophenyl)-3-Morphlinone）其结构式如下所示。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班（rivaroxaban）的重要中间体。利伐沙班是一种凝血因子Xa抑制剂的中心前体，所述的抑制剂可以用于预防和治疗各种血栓栓塞病症（有关主题可以参见WO0247919，其公开内容在此引入作为参考）。

目前，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的主要合成路线如下：

1.EP1479675

该路线高锰酸钾氧化收率为15.6%，副产物较多且不易提纯，氯化亚锡还原废水量大，不利于工业生产。

2.WO0147919

该路线使用不易获得、价格较高的3-吗啉酮，第一步收率为17.6%，副产物较多且不易提纯，不利于工业化生产。

3.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2004,14(23),5817-5822

该路线起始原料对硝基苯胺的氨基活性很弱，造成酰化反应收率非常低，同时由于硝基吸电子效应，关环步骤收率也很低。

4.CN200480026537

该路线成环反应收率较低，硝化反应有异构体，生产成本较高，不利于工业化大生产。

5.EP2006063113

该路线使用不易获得、价格较高的3-吗啉酮，生产成本较高，给降低成本带来很大压力。

6.CN200480022581

该路线使用不易获得、价格较高的5-氯-2,3-二氢-1,4-二氧六环，生产成本较高。

7.Heterocycles2007,74,437-445

该路线成环反应收率较低，硝化反应有异构体，生产成本较高。

8.广东药学院学位论文《抗凝血新药利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成工艺研究》

该路线前两步反应收率较低，硝化反应有异机构，铁粉还原废水量大，不适合工业化生产。

对比上述八条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的工业化生产带来一定的困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班中间体制备方法中操作条件苛刻，不利于工业化生产，对设备要求较高，有一定的安全隐患，收率较低，副产物分离困难，成本较高和工艺繁琐等缺陷而提供了一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。

本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物3进行如下所示的关环反应，制得化合物4，即可；

其中，所述的关环反应的方法和条件均可为本领域分子内亲核反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行关环反应，制得化合物4。

其中，所述的碱较佳的为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱较佳的为三乙胺。所述的无机碱较佳的为碳酸钾和/或氢氧化钠，优选碳酸钾，如无水碳酸钾。所述的有机惰性溶剂较佳的为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳的为腈类溶剂。所述的腈类溶剂较佳的为乙腈。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷（例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷）和氯苯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳的为丙酮。所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯。所述的芳香烃类溶剂较佳的为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种。所述碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～10倍，更佳的为1～2倍。所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为0.3mL/g～67mL/g，优选为2.4mL/g～13mL/g。所述的关环反应的温度较佳的为0℃至常压下溶剂回流温度，优选常压下溶剂回流温度。所述的关环反应的时间较佳的为以检测反应完全为止，一般为3～12小时，优选以TLC检测反应物消耗完为止。