[发明专利]一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法。 

背景技术

阿扑西林（Aspoxicillin），其结构式为： 

分子式：C₂₁H₂₇N₅O₇S·3H₂O； 

分子量：547.58。 

阿扑西林最初由日本TanabeSeiyaku于1987年7月研发，为目前世界上第一个注射用氨基酸型半合成青霉素类药物，其在青霉素母核6位的侧链上引入N4-甲基-D-天冬酰胺，极大地改善了药物在体内的分布动态，延长了药物在体内的半衰期，具有一定的临床意义。1990年该项目在日本首次上市，后来在美国、意大利、葡萄牙、欧洲、东南亚包括中国香港等几十个国家广泛临床应用。它对常见致病菌的作用强度是美洛西林、阿洛西林、羧氨苄青霉素、替卡西林等药的2～4倍，而且优于第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ代常见头孢类抗生素。阿扑西林通过与细菌青霉素结合蛋白结合，产生强大的溶菌作用，这是其与其他抗生素相区别的地方。 

阿扑西林与其他青霉素类药物相比，具有半衰期长、血清蛋白结合率低等特点，保证了阿扑西林在组织中的良好分布。其体外抗菌活性研究显示，阿扑西林具有较好的广谱抗菌活性，其抗菌谱与哌拉西林相似，对包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌具有强大的抗菌活性。 

目前关于阿扑西林的研究很多，尤其在其注射剂配方改进等方面，公开很多专利和文献。其中： 

专利申请201310072230.4公开了一种阿扑西林三水酸的精制方法，该方法包括以下步骤：首先将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤，除去机械杂质；然后将滤液先用有机溶剂萃取，弃去有机相，水相用10%柠檬酸调节水溶液pH为4～5之间；再缓慢滴加无水乙醇析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；抽滤，得到白色晶体，即为阿扑西林三水酸。 

专利申请200910107149.9公开了一种阿扑西林·乙醇合物结晶体及其制备方法，公开了一种新型阿扑西林·乙醇合物结晶体，并认为该晶体提高了阿扑西林的稳定性 

专利申请201010252070.8公开了一种阿扑西林钠的制备方法，具体为：将一定浓度的无机碱溶液滴加入置于冰水冷却状态下的阿扑西林溶液中，搅拌反应至溶液完全澄清，加入活性炭，脱色，过滤；将滤液冻干，即得阿扑西林钠冻干不定型粉末。 

为了进一步提高阿扑西林的稳定性和水溶性，特提出本发明。 

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种阿扑西林化合物。 

本发明的第二发明目的在于提出该阿扑西林化合物的制备方法。 

本发明的第二发明目的在于提出该阿扑西林化合物的药物组合物。 

本发明的第四发明目的在于提出该阿扑西林化合物的药物组合物的制备方法。 

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 

本发明涉及一种阿扑西林化合物，所述的阿扑西林化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 

本发明涉及阿扑西林化合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）称取阿扑西林粗品50～100g加入到350～500ml的0℃注射用水中；配制10～35wt%的氢氧化钠溶液冷却至0℃； 

（2）将氢氧化钠溶液滴加至阿扑西林的水溶液中，边加边搅拌，至沉淀完全消失； 

（3）配制甲醇、异丙醇和乙腈的混合有机溶剂0.7～2.1L，并冷却至0～5℃；在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向阿扑西林粗品的氢氧化钠溶液中匀速加入混合有机溶剂并滴加盐酸，当溶液pH值为4～5时，停止加入盐酸，并继续 加入混合有溶剂；混合有机溶剂加完后静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用0℃无水乙醇洗涤，抽滤，得到阿扑西林化合物。 

其中，在步骤（2）中，搅拌速度为120～360转/分钟；在步骤（3）中，搅拌速度为240～720转/分钟；在步骤（3）中，混合有机溶剂中甲醇、异丙醇和乙腈的体积比为1～2：1～2：3～5，优选1：2：3～5；混合有机溶剂的加入速度为70ml～210ml/小时。