[发明专利]制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法。

背景技术

利奈唑胺（linezolide），是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性（G+）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染。其化学名（S）-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄；

结构式为：

关于利奈唑胺的晶型的报道有如，WO 2005/035530，US 2008/0319191，US 2006/0111350，主要囊括了该化合物常见的Ⅰ晶型，Ⅱ晶型，Ⅲ晶型，Ⅳ晶型及其制备方法，主要涉及到与正丁醇，甲苯，二甲苯，DMF，DMEA，吡啶等溶剂混合，在接近沸点的温度下，加入目标晶型的晶种进行晶型转换，但这些所述溶剂毒性较大，溶剂消耗量也大，而且成品的溶残问题很难解决。

利奈唑胺Ⅰ晶型的红外光谱吸收在3284,3092,1753,1728,1649,1565,1519,1447,1435cm^-1，熔点在181.5℃-182.5℃,具有高温稳定性。但经过研究表明，该化合物在80℃以下则以Ⅱ晶型最为稳定，II晶型的X-射线粉末衍射（XRD）的特征衍射谱线表示为（2θ/°）：7.10,9.54,13.88,14.23,16.18,16.79,17.69,19.41,19.69,19.93,21.63,22.39,23.52,24.16,25.28,26.66,27.77。目前用于临床试验和已经上市的利奈唑胺皆为Ⅱ晶型，但该晶型已经申请专利保护，国内市场不能使用Ⅱ晶原料。

经过不同温度条件下的对照试验（US2008/0319191）表明，Ⅳ晶型利奈唑胺也能稳定存在，尤其常温下容易保存，不易发生转晶，经过XRD检测，该晶型的X-射线粉末衍射的特征衍射谱线为（2θ/°）：7.04,7.33,9.34,13.50,14.70,18.00,21.01,22.10,25.40。

美国专利US5688792，US5837870公开了利奈唑胺的合成方法，还有许多其他涉及该化合物合成的公开文献,如华西药学杂志（W C J.PS）2007,22（2）179-181），医药化学杂志（J.Med，Chem）39(3),673-679(1996)，四面体通讯（Tetrahedron Lett）.40(26,4855(1999)，PCT/US98/20934，WO99/24393也都先后公开了利奈唑胺的合成方法。

在上述公开文献的合成方法中，涉及到该化合物精制的方法大都使用了包括用乙酸乙酯，石油醚，正己烷，丙酮，乙腈，异辛烷等单一溶剂或混合体系，由于异辛烷之类的非常用溶剂价格昂贵，成本较高，醚类的低沸点溶剂易燃易爆，乙腈，甲醇之类的溶剂毒性较大，乙酸乙酯对该化合物的溶解性不好，使用量较大，因此并不适用于工业化生产。

US7714128B2中采用异丙醇的单一溶剂（10mg/200mL）并在80℃搅拌溶解，再降温至0℃并搅拌90min，得到Ⅲ型。同时也可采用异丙醇的单一溶剂（10mg/200mL）在80℃搅拌溶解，再降温至0℃后，加入Ⅲ型晶种，0℃保温析晶，得到Ⅲ型。参照该方法将晶种换成Ⅳ型并不能制备出Ⅳ晶型的利奈唑胺，可见溶解温度、物料比、晶种等因素对晶型的制备都是很重要的影响因素。

CN102070548中采用正丙醇加热90℃溶解，80℃蒸出溶剂析晶，降温10℃，将蒸发出的正丙醇再倒回，冷却到20℃，过滤，滤饼用质量为90g的正庚烷洗涤，在40℃，-0.009MPa下真空干燥，得到Ⅰ型。该制备方法复杂，使用溶剂容易造成环境污染。