[发明专利]四氢小檗红碱衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种具有通式I所示结构的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物： 

其中R代表氢、C_1-6直链或支链的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳基酰基、C_1-6直链或支链的烷基磺酰基、芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基、磷酸酯基、磷酸基或磷酸盐基； 

14位碳原子的构型可以是R型或S型或者是消旋体的R/S型。 

2.如权利要求1所述的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征是，所述的烷基为碳原子数为1-4个的烷基；所述的芳基为苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的可被取代的芳基为任选被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、羟基、氨基、硝基、乙酰氨基的基团取代。 

3.如权利要求1所述的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征是，所述的R为氢、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、(双苄氧)磷酰基、磷酸基或磷酸盐基。 

4.根据权利要求1或3所述的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征是，所述的四氢小檗红碱衍生物是5，6，13，14-四氢-9-乙酰氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氢-9-丙酰氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氢-9-苯甲酰氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氢-9-甲磺酰氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氢-9-双苄氧磷酰氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪。5，6，13，14-四氢-9-磷酸氧基-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氢-10-甲氧基-2，3-亚甲二氧基-8H-二苯[a，g]喹嗪-9-磷酸酯二钠盐。 

5.根据权利要求1或3所述的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其特征是，所述的药学上可接受的盐为四氢小檗红碱衍生物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸所成的盐；或其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐以及和精氨酸、赖氨酸、组氨酸所成的盐。 

6.一种权利要求1-5任一项所述的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法，其特征是，四氢小檗红碱在酸受体的存在下与酰氯、酸酐、磺酰氯、或磺酸酐试剂反应，可得相应的酰基化或磺酰基化产物，即R为氢、C_1-6直链或支链的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳基酰基、C_1-6直链或支链的烷基磺酰基、芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基的通式I化合物； 

或者，在碱存在下，四氢小檗红碱与常规的磷酸化试剂(BnO)₂POCl、(BnO)₂PN(¹Pr)₂、或(BnO)₂PN(Et)₂反应，得到磷酸酯产物，即R为磷酸酯基的通式I化合物；所述的磷酸酯产物经氢化反应或其他相应处理，转变成相应的磷酸化衍生物，即R为磷酸基的通式I化合物；所述的四氢小檗红碱磷酸化衍尘物与碱反应成磷酸盐衍生物，即R为磷酸盐基的通式I化合物。 

7.根据权利要求6所述的四氢小檗红碱衍生物或其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法，其特征是， 

在酰化或磺酰化反应中，所述酸受体为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯； 

反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或其混合物； 

反应温度从0℃到溶剂回流温度，反应时间从10分钟到48小时。