[发明专利]四氢小檗红碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及四氢小檗红碱衍生物及其制备方法和在制备治疗神经系统疾病药物特别是焦虑症、抑郁症和其它与多巴胺受体相关的神经系统疾病的药物中的应用。 

背景技术

神经系统疾病是当代社会流行疾病之一，然而许多神经系统疾病临床上尚未得到有效治疗，例如焦虑症、抑郁症、药物依赖症、疼痛、帕金森氏病等，特别是焦虑症、抑郁症是最重要的精神类疾病之一，具有高发性和致命性，给人类社会带来巨大经济精神负担。抑郁症通常表现为长期的情绪低落，对常见事物失去兴趣，并伴有自杀倾向的情感障碍。据WHO保守估计，抑郁症在人群中的时点患病率为3％，自杀率高达12％-14％，导致的伤残仅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病负担的6.2％。在我国，抑郁症的终尘患病率大约为7％。 

目前抑郁症的药物治疗主要是以增加脑内5-羟色胺(5-HT)浓度的5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)为主，如氟西汀，度洛西汀等。抑郁症的发病机制比较复杂且尚未完全明了，目前已有药物作用的具体机制，特别是需长期用药才起效的机制，也未全部弄清楚，因而针对该疾病的药物研发困难重重，任重道远。 

四氢小檗红碱(tetrahydroberberrubine，THBru)是通过天然产物盐酸小檗碱经高温选择性脱甲基、成盐和还原三步反应获得，属于四氢原小檗碱同类化合物(tetrahychroprotoberberines，THPBs)。研究发现，四氢小檗红碱具有很好的抗精神系统疾病的药理作用，中国专利CN201010520312公开了四氢小檗红碱的抗焦虑、抗抑郁作用，并且具有发展成为新型抗焦虑、抗抑郁新药的前景。但是四氢小檗红碱稳定性不好，水溶性和脂溶性均很差，口服生物利用度低，使其很难成为药物，限制了其作为药物进一步进行开发。 

发明内容：

因此，本发明的目的在于提供一类四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物。 

本发明的另一目的在于提供上述四氢小檗红碱衍尘物的制备方法。 

本发明的还一目的在于提供上述四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物特别是焦虑症、抑郁症中的应用。 

本发明提供如下通式I所示的四氢小檗红碱衍生物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物： 

通式I中，R代表氢；C_1-6直链或支链的烷基酰基，例如，乙酰基、丙酰基等；芳基酰基或可被取代的芳基酰基；C_1-6直链或支链的烷基磺酰基，例如，甲磺酰基；芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基；磷酸酯基、磷酸基或磷酸盐基； 

14位碳原子的构型可以是R型或S型或者是消旋体的R/S型。 

根据本发明，本发明提供通式I所示的四氢小檗红碱衍生物的制备方法，该方法包括： 

具体反应路线如下 

其中R的定义如上所述，原料四氢小檗红碱通过天然产物盐酸小檗碱经高温选择性脱甲基、成盐和硼氢化钠还原反应获得。 

四氢小檗红碱在酸受体的存在下与酰氯、酸酐、磺酰氯、或磺酸酐等试剂反应，可得相应的酰基化或磺酰基化产物，即R为氢、C_1-6直链或支链的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳基酰基、C_1-6直链或支链的烷基磺酰基、芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基的通式I化合物； 

或者，在碱存在下，四氢小檗红碱与常规的磷酸化试剂(BnO)₂POCl、(BnO)₂PN(¹Pr)₂、或(BnO)₂PN(Et)2反应，得到磷酸酯产物，即R为磷酸酯基的通式I化合物；所述的磷酸酯产物经氢化反应或其他相应处理，转变成相应的磷酸化衍尘物，即R为磷酸基的通式I化合物；所述的四氢小檗红碱磷酸化衍尘物与碱反应成磷酸盐衍生物，即R为磷酸盐基的通式I化合物。