[发明专利]一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高溶解性的阿瑞匹坦复合物及其制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽NK-1受体阻滞剂。其原研产品的开发厂家为美国默克公司，主要用于术后呕吐的预防，以及使用化疗药后呕吐的预防和控制。其化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉基]甲基]-1氢-1，2，4-三氮唑-3（2氢）-酮，分子式为C₂₃H₂₁F₇N₄O₃。其结构式如下：

阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH7.0条件下的Log P（P为油水分配系数）为4.8，因此，根据生物药剂学分类其属于第四类药物，即低溶解性低渗透性药物。该类药物往往很难制成有临床疗效的产品，其原因是药物难以被机体吸收，体内消除速度过快，生物利用度差。

针对阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的性质，本行业专业人员进行了多方面的研究，并且已取得了一定的成果。默克公司上市的原研制剂即采用了湿法研磨的技术制备，其专利技术首先公开在WO2003049718，该专利中描述了采用湿法研磨设备将阿瑞匹坦粒径研磨到1000纳米以下，并在其研磨时加入十二烷基硫酸钠等表面稳定剂以维持其有效粒径，以此，通过降低阿瑞匹坦的粒径，提高了溶解度，进而改善了生物利用度。

本发明的发明人员同样为了解决上述阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的问题，进行了大量的研究，摸索了多种途径。在研究过程中，发明人员惊奇地发现，阿瑞匹坦与单糖类物质组合后，在一定的工艺条件下，制备成阿瑞匹坦的复合物，使该复合物的溶解性能大大提高，可进一步研究新的制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，克服上述不足之处，研究设计提高阿瑞匹坦溶解度，改善其生物利用度的制剂和制备方法。

本发明提供了一种阿瑞匹坦的复合物。

本发明所述的阿瑞匹坦复合物由阿瑞匹坦、单糖和助悬剂组成。

本发明所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：

阿瑞匹坦30%-70%，单糖20%-60%，助悬剂10%-50%。

本发明所述复合物中，单糖选自葡萄糖、蔗糖或果糖中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆或聚维酮。

本发明复合物中单糖的作用为帮助阿瑞匹坦纳米结晶的形成；助悬剂的作用为避免湿法研磨以及喷雾干燥过程中混悬液的沉降而导致的局部不均匀。

本发明的另一目的是提供了所述的阿瑞匹坦复合物的制备方法。

该方法包括下列步骤：

（1）分别将湿法研磨机连接水冷系统，将带夹套及搅拌桨的配液罐连接水冷系统，冷水温度为7℃-10℃；

（2）取相当于原料阿瑞匹坦重量5-20倍的纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和助悬剂缓缓加入配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用；

（3）将上述配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨1-2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环，研磨给药速度为1-10L/分钟，研磨珠粒径为0.1-0.5毫米；

（4）在形成循环后，将单糖缓缓加入配液罐中，边循环边加入，加入完成后，维持循环研磨状态；

（5）在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪测定混悬液中颗粒的粒径，当测试结果显示90%以上的颗粒粒径小于600纳米时（激光粒度仪自动统计计算），停止研磨，制得阿瑞匹坦复合物的混悬液；

（6）将阿瑞匹坦复合物的混悬液采用喷雾干燥，温度为60℃-80℃，离心雾化盘频率为40，喷雾干燥结束后制得阿瑞匹坦的复合物。

在本发明所述制备方法的湿法研磨阶段，阿瑞匹坦混悬液中单糖的浓度维持在临界饱和浓度状态。在7℃-10℃的低温湿法研磨过程中，由于阿瑞匹坦的水不溶性，单糖以阿瑞匹坦为晶核缓慢地形成阿瑞匹坦复合物结晶。由于湿法研磨的作用，稍大的复合物结晶被研磨破碎，而在纳米级别的结晶则更容易维持。在整个结晶和研磨破碎的运动过程中，当结晶90%以上的颗粒粒径达到小于600纳米时，就形成了本发明所述的阿瑞匹坦复合物的混悬液。