[发明专利]聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子领域，特别涉及聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法。

背景技术

糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后危害人类健康的三大杀手之一，且糖尿病患者人数近年来呈现急剧增加的趋势，对于糖尿病的治疗也已迫在眉睫。糖尿病是一种内源性疾病，是由于体内胰岛素分泌不足而造成的血糖升高尿中含糖的一种病症，对于糖尿病的治疗临床上一般采取注射胰岛素的方法。虽然注射胰岛素能够快速达到降低血糖的目的，但每天数次注射胰岛素不仅麻烦，而且会出现皮肤红肿、痛痒、硬结、感染等严重的副作用，给病人带来了极大的身心痛苦。因此需要将胰岛素担载于载体材料上，使其可以在高血糖时大量快速地释放胰岛素而在正常血糖范围时较少或者不释放胰岛素，不仅可以模拟人体胰腺分泌胰岛素控制血糖的模式，而且可以减少胰岛素的注射次数大大提高病人的顺从性。

环境敏感型材料是能够响应外界环境刺激，如温度、离子浓度、pH值、葡萄糖等，并发生相应变化的一类高分子材料。目前，常用的环境敏感材料包括温敏性、pH敏感性、磁响应、电响应材料等。其中，智能凝胶中葡萄糖敏感材料由于能够响应葡萄糖浓度的变化而发生相应性能的改变，从而将所担载胰岛素等治疗糖尿病的药物释放出来而得到广泛的研究。

常用于葡萄糖敏感胰岛素自调式给药的材料主要有三类：基于凝集素伴刀豆球A（Con A）的材料、基于葡萄糖氧化酶（GOD）的材料和基于苯硼酸（PBA）的材料。由于生物毒性和不稳定性限制了Con A和GOD作为葡萄糖敏感胰岛素传递系统的应用。苯硼酸及其衍生物与多醇基化合物发生成酯反应，如果有能够与其形成更强酯键的葡萄糖存在，则会发生置换反应且引起材料性能的变化。因其相对的稳定性和低毒性，基于苯硼酸（PBA）的葡萄糖敏感材料在治疗糖尿病的研究中具有更广阔的前景。

现有技术公开了多种含有苯硼酸的葡萄糖敏感纳米凝胶材料，如Valérie Ravaine等用聚N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）、苯硼酸、交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和乙二醇二（甲基丙烯酸）酯制备得到了对葡萄糖浓度十分敏感的纳米凝胶（Langmuir,2011,27(20),p12693-12701）；现有技术也公开了一种聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-4-丙烯基吡啶-co-丙烯酰氨基苯硼酸）葡萄糖敏感纳米凝胶，所采用的交联剂仍然是N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（Macromol.Chem.Phys.,2011,212,p1510-1514）。上述葡萄糖敏感纳米凝胶对葡萄糖浓度均较为敏感，但均采用不可生物降解类材料，因此得到的葡萄糖敏感纳米凝胶的生物降解性和生物相容性较差，极大地限制了其在葡萄糖敏感胰岛素自调式控释领域的应用。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种葡萄糖敏感纳米凝胶，本发明提供的葡萄糖敏感纳米凝胶具有良好的生物降解性、生物相容性和葡萄糖敏感性。

本发明公开了式（I）所示的聚合物，

其中，m为聚合度，55≤m≤250；n为聚合度，20≤n≤150；0.05≤i/n<1。

本发明公开了式（I）所示的聚合物的制备方法，包括以下步骤：

将式（II）所示的聚合物和3-氨基苯硼酸在缩合剂的作用下反应得到式（I）所示的聚合物；

其中，m为聚合度，55≤m≤250；n为聚合度，20≤n≤150；0.05≤i/n<1。

优选的，所述缩合剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。

优选的，所述式（II）所示的聚合物中羧基基团和3-氨基苯硼酸中的氨基基团的摩尔比为1:（1～20）。

优选的，所述式（II）所示的聚合物的制备方法包括以下步骤：

式（III）所示的化合物和式（IV）所示的化合物在端氨基聚乙二醇单甲醚盐酸盐的作用下发生开环聚合反应，脱保护后得到式（II）所示的聚合物；

本发明公开了一种葡萄糖敏感纳米凝胶，由式（I）所示的聚合物在季铵盐作用下交联得到；

所述季铵盐如式（V）所示：

本发明公开了一种葡萄糖敏感纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将式（I）所示的聚合物在季铵盐交联剂的作用下，生成葡萄糖敏感纳米凝胶；

所述季铵盐交联剂如式（V）所示：