[发明专利]一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种生物碱氢溴酸常山酮的合成方法或工艺，具体涉及一种哌啶衍生物的制备方法及在制备氢溴酸常山酮的应用，利用该方法可以高产率地合成氢溴酸常山酮，且整个工艺路线操作简单易行，反应条件温和；使用的催化剂价廉易得；非常易于实现规模化的产业化生产。

（二）背景技术

氢溴酸常山酮是从一种植物常山(Dichroa fabrifuga)中获得的喹唑酮类天然生物碱，为新型的广谱抗球虫药（Zhang,De-Fu,et al.Parasitology Research,2012,111(2),695-701;李安兴，中山大学博士后研究报告；Guler Yavas,et al.Medical Hypotheses,2013,80,357-359.）、抗牛隐孢子虫病(Charlotte Silverlas,et al.,Preventive Veterinary Medicine,2009,91,73-84.)、治疗慢性移植物纤维化-抗宿主病、硬皮病(Mark Pines,et al.Biology of Blood and Marrow Transplantation,2003,9,417-425)。

氢溴酸常山酮在1967年首先由美国Cyanamid公司合成，然后转让到法国Roussel-Uclaf公司，经技术改造后上市，其商品名为速丹(Stenorol)，化学名称为：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)-喹唑啉酮，为类白色粉末，无臭，无味，稳定性好，化学结构式如式（Ⅰ）所示：

氢溴酸常山酮具有良好的杀虫效果，是一种广谱高效杀虫药，3mg常山酮/kg体重即可杀死肉鸡中主要的6种艾美尔球虫，即柔嫩艾美尔球虫、毒害艾美尔球虫、巨型艾美尔球虫、堆型艾美尔球虫、变位艾美尔球虫和波氏艾美尔球虫。Waldroup P W等调查了美国使用速丹3年来对艾美尔球虫的效果（Waldroup P W,Spencer G K,et al.,Poult Sci.,1985,64(7),1296-301.），他们用常山酮、莫能霉素、盐霉素和尼卡巴嗪进行了试验，结果常山酮在改善病变指数、降低病死率、提高肉鸡增重等方面均好于聚醚类药物，在美国自1986年使用以来一直保持了良好的效果。Peeters等用比利时2个现代化肉鸡公司中22个鸡场分离出来的艾美尔球虫对7种化学合成类抗球虫剂和5种聚醚类抗球虫剂进行了敏感性试验，发现常山酮抗艾美尔球虫药效高于大多数药物（Peeters J E,et al.Avian Diseases,1994,38,483-4893.）。Edgar等用3mg常山酮/kg体重对3～4.5周龄Cobb鸡进行试验，观察感染后增重、发病率、病死率、粪便指数、病变指数以及感染后4d或5d时的虫卵数等指标，结果表明，常山酮对6种艾美尔球虫均有效（P≤0.01），且停药后无复发现象，说明常山酮的这种杀虫作用是不可逆的（Edgar S A,Flanagan C,Poultry Science,1979,58,1469-1475.）。

此外，研究者发现常山酮可以特异性地抑制成纤维细胞合成Ⅰ型胶原纤维，是一种新型的Ⅰ型胶原合成抑制剂（Granot I,Halevy O,Hurwitz S,et al.Biochim Biophys Acta.1993,1156(2),107-112.）。同时众多实验证明，常山酮可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特征的疾病，对伤口愈合和瘢痕形成也有抑制作用（Spira G,Mawasi N,Paizi M,et al.J Hepatol,2002,37(3),331-339.，Nagler A,Firman N,Feferman R,et al.Am J Respir Crit Care Med,1996,154(4),1082-1086.）。

由于氢溴酸常山酮在饲料添加剂领域具有如此重要的地位，国内外许多科研院所开发了多条氢溴酸常山酮的制备路线，其中比较典型的有以下几条：

Baker B R报道的一条合成路线（Baker B R，et al.,J.Org.Chem.,1955,20,136-141.）是以2-乙酰基呋喃和氨水为原料，在高温高压下转化为2-甲基-3-羟基吡啶，然后经过多步反应得到氢溴酸常山酮。虽然所用的原料易得,方法经典,但由于收率较低（总收率2.1%）,而且在第一步反应中需要利用高温高压反应装置，在第三步反应中要用到苯基锂负离子无水无氧反应，工业化难度较大。