[发明专利]一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物及其制备方法。

背景技术

聚环氧乙烷是一种在生理条件下可以稳定存在的水溶性聚合物，由于它的空间结构可以阻止血浆蛋白的靠近，已广泛的应用于聚合物胶束的亲水保护层，既可防止微粒聚集，又可避免被体内的网状内皮系统识别、吞噬，从而延长药物在血液循环中的保留时间，达到长循环的目的。

目前临床中具有应用前景的几种高分子纳米胶束输送体系对小分子药物的担载大体上有两种形式：物理包裹和化学键合。物理包裹通常所用的高分子载体为聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物，聚酯或聚氨基酸作为胶束的核；化学键合所用的载体主要有聚氨基酸和聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，疏水性药物键合到载体的侧链上。两者都充分利用了纳米胶束的优势：1）显著改善药物的水溶性；2）对药物有保护和缓释作用，可减少毒副作用；3）改变进入细胞的途径，降低药抗；4）由于有一定的颗粒大小，癌变组织对它们有“增强的渗透和滞留效应”，即“EPR效应”，药物颗粒在病变部位相对富集，有利于提高疗效、降低全身毒性。但两者又分别存在着不足之处：物理包裹存在着初期暴释，药物担载量相对较低；高分子键合药由于药物通过共价键与高分子载体键合，显著提高了药物在血液中的稳定性，不会出现初期暴释现象，且载药量得到提高，但键合后大部分药物活性丧失或降低，为了保证在体内条件下有效释放出活性药物，对高分子载体与药物的键合方式具有较高的要求，增加合成的难度和成本。目前采用的载体高分子往往是两嵌段或多嵌段的，其中含有一个或多个疏水嵌段，它们除了提供疏水性外，没有更多的作用，却占据了相当大的质量比例，不利于载药量的提高，还增加了代谢和排泄的负担。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的物理包裹方法载药量低、药物突释和高分子键合药中药物解离、释放难以控制、稳定性差的问题，而提供一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物及其制备方法。

本发明首先提供一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物，所述的药物分子以物理包裹和化学键合两种状态存在于纳米胶束中，物理包裹的药物是疏水性抗癌药，物理包裹的药物在纳米胶束药物中的质量百分数为10-30%，所述的载体为聚环氧乙烷段和化学键合有疏水性抗癌药分子的聚环氧乙烷段组成的嵌段共聚物，化学键合有疏水性抗癌药在嵌段共聚物中的质量含量为10-20%，所述的载体的结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，x的取值范围为10～225；y的取值范围为4～30，d的取值范围为4～30，d≤y，Drug1为键合有疏水性抗癌药分子，它与聚环氧乙烷分子链之间以酯键相连。

优选的是，所述的用于化学键合的疏水性抗癌药分子选自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭III、10-脱乙酰基巴卡亭III、喜树碱、10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种或几种。

优选的是，所述的用于物理包裹的疏水性抗癌药选自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭III、喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱或者是阿霉素蒽醌类药物经过氨化处理获得的疏水产物。

优选的是，所述的阿霉素蒽醌类药物为阿霉素、吡柔比星、表柔比星或正定霉素。

本发明还提供一种以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物的制备方法，包括：

步骤一：将聚环氧乙烷和烯丙基缩水甘油醚反应，得到两嵌段聚合物A；

步骤二：将含巯基的小分子羧酸与步骤一得到的两嵌段聚合物A进行加成反应，得到两嵌段聚合物B；

步骤三：将用于化学键合的疏水性抗癌药Drug1与步骤二得到的两嵌段聚合物B进行酯化反应，得到聚环氧乙烷段和键合有疏水性抗癌药分子的聚环氧乙烷段组成的嵌段共聚物；

步骤四：将用于物理包裹的疏水性抗癌药和步骤三得到的聚环氧乙烷段和键合有疏水性抗癌药分子的聚环氧乙烷段组成的嵌段共聚物配制成有机溶液，制备得到以环氧乙烷聚合物为载体的纳米胶束药物。

优选的是，所述的步骤一的反应温度为20℃-50℃，反应时间为12-24小时。

优选的是，所述的聚环氧乙烷和烯丙基缩水甘油醚的摩尔比为(10～225):(4～30)。

优选的是，所述的含巯基的小分子羧酸为巯基丙酸或巯基乙酸。

优选的是，所述的步骤二的反应条件为：用波长为254nm或365nm的紫外灯室温照射4-10小时。