[发明专利]詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐

说明书

本申请是申请号为200880102903.3(国际申请号为PCT/US2008/066662)、申请日为2008年6月12日、发明名称为詹纳斯激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的盐形式，其有用于调节詹纳斯激酶(Janus kinase)活性，有用于治疗与詹纳斯激酶活性相关的疾病，所述疾病包括例如免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性病症、癌症以及其它疾病。

背景技术

蛋白激酶(PK)是一组调节各种重要的生物学过程的酶，所述过程包括细胞生长、存活和分化；器官形成和形态发生；新血管形成；组织修复和再生等等。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化并由此调节各种生物学环境(context)中的底物的细胞活性来发挥其生理功能。除了在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶在包括癌症在内的许多人类疾病中还起着专门的作用。蛋白激酶的一个亚组(也被称为致癌蛋白激酶)在异常调节时可引起肿瘤形成和生长，并进一步有助于肿瘤的维持和发展(Blume-Jensen P等，Nature2001，411(6835)：355-365)。迄今，致癌蛋白激酶代表用于癌症干涉和药物开发的最大的，最具有吸引力的蛋白质靶标组群之一。

詹纳斯激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调节中发挥作用。当前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(也称为詹纳斯激酶-1)、JAK2(也称为詹纳斯激酶-2)、JAK3(也称为白细胞詹纳斯激酶；JAKL；L-JAK和詹纳斯激酶-3)和TYK2(也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小为120-140kDa，并包含7个保守的JAK同源(JH)结构域；其中的一个是功能性催化激酶结构域，另一个是潜在发挥调节功能和/或担当STATs的停靠位点(docMng site)的假激酶结构域(Scott，Godshall等，2002，前述)。

在JAK激酶水平上阻断信号转导在人类癌症治疗上持有开发前景。抑制JAK激酶也预期对患有诸如牛皮癣和皮肤致敏之类的皮肤免疫病症的患者具有治疗益处。因此，人们广泛地寻找JAK激酶或相关激酶的抑制剂，几篇出版物报道了有效化合物种类，例如2006年12月12日申请的序列号为11/637,545的美国专利申请中报道了某些JAK抑制剂，其包括下文描述的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈

因此，持续需要已知詹纳斯激酶抑制剂的新的或改进形式，以用于开发癌症和其它疾病治疗用的新的、改进的、以及更有效的药物制剂。本文描述的盐形式和方法针对这些需求以及其它目标。

发明内容

本发明尤其提供选自以下的盐：

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈马来酸盐；

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈硫酸盐；以及

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐。

本发明进一步提供本发明的盐的制备方法，其包括将(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈与马来酸、硫酸或磷酸化合(combining)。

本发明进一步提供组合物，其包含本发明的盐形式以及至少一种药学上可接受的载体。

本发明进一步提供调节JAK活性的方法，其包括使JAK与本发明的盐接触。

本发明进一步提供在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病与JAK活性相关，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本发明的盐。

本发明进一步提供在患者中治疗癌症、皮肤病或炎症的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的本发明的盐。

本发明进一步提供本发明的盐，其在通过疗法(therapy)治疗人或动物体的方法中使用。

本发明进一步提供本发明的盐，其用于治疗癌症、皮肤病或炎症。

本发明进一步提供本发明的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所记载的疾病或病症中的任意种。

具体实施方式