[发明专利]抑制有丝分裂的化合物

说明书

本申请是申请日为2007年11月14日，申请号为200780042383.7，发明名称为“抑制有丝分裂的化合物”的申请的分案申请。 

优先权

本申请主张2006年11月16日申请的美国临时专利申请案第60／859,340号的优先权，该案全文以引用的方式并入本文中。 

技术领域

本发明涉及治疗癌症的化合物和方法。具体来说，本发明提供抑制极光(Aurora)激酶的化合物、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物治疗癌症的方法。 

背景技术

据美国癌症学会(American Cancer Society)估计，2004年有140万美国人被新确诊患有癌症并且有约56万受害者死于该病。尽管医学进步已提高了癌症存活率，但持续存在对新颖和更有效治疗的需要。 

癌症特征为不受控制的细胞繁殖。有丝分裂是细胞周期的一个阶段，期间发生一系列确保染色体分离进入两个子细胞的保真性的复杂事件。目前的数种癌症疗法(包括紫杉烷(taxane)和长春花属生物碱(vinca alkaloid))用以抑制有丝分裂机制。有丝分裂进程主要是通过蛋白水解和通过有丝分裂激酶所介导的磷酸化作用来调控。极光激酶家族成员(例如极光A、极光B、极光C)经由调节中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体组装检查点、染色体排列和细胞质分裂来调控有丝分裂进程(杜戴尔特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21：6175(2002)；贝尔尼克(Berdnik)等人，当代生物学(Curr. Biol.)，12：640(2002))。在数种肿瘤类型(包括那些结肠癌和乳癌)中极光激酶的过度表达和／或扩增与肿瘤形成相关(沃纳(Warner)等人，分子肿瘤疗法(Mol.Cancer Ther.)，2：589(2003)；比斯科夫(Bischoff)等人，欧洲分子生物学组织(EMBO)，17：3062(1998)；森(Sen)等人，癌症研究(CancerRes.)，94：1320(2002))。此外，抑制肿瘤细胞中的极光激酶致使有丝分裂停滞和细胞凋亡，暗示这些激酶是癌症疗法的重要靶点(迪茨费德(Ditchfield)，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)，161：267(2003)；哈林顿(Harrington)等人，自然医学(Nature Med.)，1(2004))。假设有丝分裂在几乎所有恶性疾病的进程中起主要作用，则预期极光激酶抑制剂在整个人类肿瘤的广泛范围中具有应用性。因此对新颖极光激酶抑制剂存在需要。 

发明内容

克莱本(Claiborne)等人的国际专利公开案WO05／111039揭示具有极光激酶抑制活性的嘧啶并苯并氮杂卓化合物。本发明者目前已发现具有出乎意料优越的针对极光激酶A的效能的嘧啶并苯并氮杂卓化合物。所主张的化合物适用于活体外和活体内抑制极光激酶A活性，并且特别适用于治疗各种细胞增殖性疾病。 

因此，在一方面，本发明提供式(I)所表示的化合物： 

或其医药学上可接受的盐，其中： 

R^a选自由C_1-3脂族基、C_1-3氟脂族基、-R¹、-T-R¹、-R²和-T-R²组成的群组； 

T为任选经氟取代的C_1-3亚烷基链； 

R¹为任选取代的芳基、杂芳基或杂环基； 

R²选自由卤基、-C≡C-R³、-CH=CH-R³、-N(R⁴)₂和-OR⁵组成的群组； 

R³为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基； 

各R⁴独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者同一氮原子上的两个R⁴连同氮原子一起形成除氮原子以外具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的任选取代的5至6元杂芳基或4至8元杂环基环； 

R⁵为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；并且