[发明专利]一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药学领域，涉及给药胶束系统，具体涉及一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了视黄酸是动物体内维生素A（视黄醇）的代谢中间产物，有全反式维甲酸(ATRA)、3-4双脱氢维甲酸(ddRA)和9-顺式维甲酸(9-cRA)等。研究显示，视黄酸进入细胞后与视黄酸受体（RAR）和视黄素X受体（RXR）结合,它们作为配体激活的转录因子，与视黄酸应答元件结合，从而调控靶基因的表达。作为诱导分化剂，视黄酸已成功地用于治疗急性早幼粒细胞白血病等，如80年代，上海瑞金医院在世界上首次应用ATRA治疗人急性早幼粒细胞白血病(APL),并获得巨大成功。还有研究报道，视黄酸能抑制某些肿瘤细胞的侵袭与转移。

紫杉醇（PTX）于1967年在美国国家癌症研究所被发现，MonroeE.Wall和Mansukh C.Wani从太平洋红豆杉的树皮中分离得到这种物质，其属于有丝分裂中的微管抑制剂，具有聚合和稳定细胞内微管的作用，可阻断细胞于细胞周期之G2与M期，使癌细胞复制受阻而发生凋亡。已有报道在体外乳腺癌模型上发现ATRA和PTX具有协同杀肿瘤细胞作用，其作用机制大致如下：ATRA可以上调Bcl-2的磷酸化水平，增加肿瘤细胞对PTX的敏感性。某项试验性的临床二期实验中发现，ATRA（Vesanoid）和PTX（Taxol）联用在乳腺癌复发和转移病人上取得良好的结果。然而，临床实践显示，上述药物均存在溶解度差的问题，临床实践中使用的剂型多添加辅料，如PTX使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶，其中聚氧乙烯蓖麻油可引起严重的不良反应，包括过敏反应和神经毒性等；此外，所述的ATRA（Vesanoid）和PTX（Taxol）两种药物需分别给药，且不能保证药物达到肿瘤部位浓度的比例。

胶束是指在水溶液中加入两亲性材料后，溶液的界面张力迅速下降，当达到表面活性剂饱和浓度时趋于最低值，继续加入表面活性剂，其分子转入溶液内部，形成亲水基团向外，疏水基团向内的分子缔合体。胶束已经广泛应用于药物制剂研究领域，它能显著增加被包载药物的溶解度。但，传统的两亲性材料，由于其CMC值较高，因此常存在如下缺陷：所形成的胶束稳定性较差，抗稀释能力弱等，因此，本发明的申请人拟提供一种新的材料来弥补以上的不足。

发明内容

本发明的目的是构建一种简单、稳定、载药量高的胶束给药系统，实现有效的联合抗肿瘤治疗，同时避免由辅料引起的毒性，具体的，本发明提供了一种视黄酸和紫杉醇共递药的胶束给药系统。

本发明的进一步目的是提供了所述的胶束给药系统的制备方法

本发明采用具有结构特性的，低CMC值，可控的亲水疏水段比的一端线性一端分支状的两亲性材料作为胶束材料亲水段，本发明的实施例中选用聚乙二醇5000（PEG）作为胶束材料亲水段，视黄酸作为疏水片段，包载疏水性化疗药物，形成共递药系统。

更具体的，本发明中，选用PEG作为亲水段，RA作为疏水段，两者以一定的比例连接，形成一端线性一端分支状的高分子两亲性材料，并与疏水性药物自组装形成胶束给药系统；

所述的两亲性材料其结构通式如式A所示：

式A中：

n代表PEG的不同聚合度，其分子量为2000-20000，优选为5000，10000

R代表RA的类似物，包括全反式维甲酸(ATRA)、3-4双脱氢维甲酸(ddRA)和9-顺式维甲酸(9-cRA)等，优选为ATRA。

本发明中，两亲性材料优选为下述化合物，

（1）式A中，PEG聚合度为5000，R为ATRA；

（2）式A中，PEG聚合度为10000，R为ATRA。

本发明的两亲性材料所述的两亲性材料按下述方法通过以下路径合成：采用PEG-OH作为起始原料，亚苄基-2,2-双(氧基甲基)丙酸酐作为酯化活性原料，经过酯化催化加氢3个循环，得到PEG-OH₈；

两亲性材料制备方法中，通过下述方法制备催化剂DPTS：对甲苯磺酸（TsOH.H₂O）溶于甲苯中，加热回流除去结晶水，加入二甲氨基吡啶（DMAP），100℃反应1h，过滤得到白色固体；

本发明的两亲性材料的纯化方法是直接采用乙醚沉淀法。

进一步的，本发明的两亲性材料可应用于表面活性剂方面；或作为活性药物应用与制药领域。