[发明专利]头孢西丁钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药物制备领域，具体涉及一种头孢西丁钠的制备方法。

背景技术

头孢西丁钠，化学名称为：(6R,7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2(2-噻吩、乙酰胺基)]-5-硫杂-1-杂氮双环-[4,2,0]-辛-2-烯-甲酸钠盐，分子式：C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量：449.43，化学结构式如下：

头孢西丁钠，由美国Merk公司研制，1994年上市，是由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。头孢西丁钠由于能够抑制细菌细胞壁合成而杀灭细菌，并且由于结构上的特殊性，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定，具有巨大的市场潜力。

目前，头孢西丁钠的合成方法，有很多文献和专利报道。其合成路线主要有3条：（1）以头霉素为原料，先对其羧酸侧链上的氨基进行修饰，然后对其四元环进行修饰，该路线存在着工艺繁琐、需要贵金属催化剂等缺点，故一直没有满足工业化大生产的需求；（2）以头孢噻吩酸或是钠盐为原料，先修饰7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的C₃位上的侧链，然后修饰C₇位氨基侧链或是以头孢噻吩酸或钠盐为原料，先修饰7-ACA的C₇位氨基侧链，然后修饰C₃位上的侧链，该路线虽然原料廉价易得，但是反应过程中需要使用分子筛且反应步骤一般都较长，故也一直没有能够工业化生产；（3）以甲氧基头孢霉素（7-MAC）为原料，先修饰7-MAC的C₇位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链，该路线虽然合成步骤较简化，但是7-MAC价格昂贵且不易得到，故一直也没有应用于工业化大生产。

公开号为CN101007812A中国专利申请公开了抗菌药物头孢西丁的制备方法，以7a-甲氧基-7β-氨基-头孢烷酸（7-MAC）为原料，经过2-噻吩乙酰基化反应、水解反应和氨基甲酰化反应，得到头孢西丁（I），该方法有效地提高了头孢西丁及其钠盐的产率，避免了苛刻的反应条件，节约了生产成本。

公开号为CN101235045A的中国专利申请中公开了一种头孢西丁钠的制备方法，以头孢噻吩为原料，进行氨基甲酰化，3位引进氨甲酰氧甲基，生成中间产物；中间产物与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸；将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯（或甲醇）溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。

发明内容

本发明提供了一种头孢西丁钠的制备方法，该制备方法步骤简单且原料易得、并且反应的选择性好，产物的收率和纯度高。

一种头孢西丁钠的制备方法，包括如下步骤：

（1）在有机溶剂中，甲磺酸存在的条件下，头孢噻吩（Ⅱ）与NBS（N-溴代丁二酰亚胺）和甲醇钠依次进行取代反应得到甲氧基取代的中间产物，该中间产物酸化后与环己胺进行成盐得到7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰氨基]-4-头孢烷酸环己胺盐（Ⅳ）；

（2）将步骤（1）得到的7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰氨基]-4-头孢烷酸环己胺盐（Ⅳ）在碱性条件下进行水解反应得到水解产物，该水解产物经过酸化后与醋酸苄星成盐得到3-羟基甲-7-α-[(2-噻吩基)乙酰氨基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐（Ⅴ）；

（3）将步骤（2）得到的3-羟基甲-7-α-[(2-噻吩基)乙酰氨基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐（Ⅴ）与氯磺酰异氰酸酯进行酰化反应，反应完全后经过后处理得到头孢西丁酸，头孢西丁酸与乳酸钠成盐后得到所述的头孢西丁钠（Ⅰ）；

反应过程如下式所示：

本发明的起始原料头孢噻吩容易得到，经过三个步骤得到所述的头孢西丁钠，操作简单。其中，步骤（1）中的甲磺酸的存在，大大提高了反应的选择性，最终得到的产物的收率和纯度高。

步骤（1）中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂或/和醇类溶剂，优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述的二氯甲烷和甲醇的体积比为9:1～13:1，此时，产物的收率高，选择性好。其中，所述有机溶剂的总用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解即可。