[发明专利]一种帕西瑞肽的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种帕西瑞肽的制备方法。

背景技术

库欣氏综合征(Cushing syndromes)，又称柯兴氏综合症或皮质醇增多症，主要由糖皮质激素分泌过多引起。不同类型的库欣氏综合征病因不同，肾上腺型库欣氏综合征病因为肾上腺皮质有生成皮质醇或其它糖皮质激素的腺瘤或肿瘤；垂体型库欣氏综合征病因为腺垂体肿瘤伴有促肾上腺皮质激素分泌过多或异位促肾上腺皮质激素生成性肿瘤；原发型库欣氏综合征病因为肾上腺皮质细胞对促肾上腺皮质激素的敏感性提高。目前通常通过测定促肾上腺皮质激素水平可区分这几型。库欣氏综合征主要症状有高血糖、糖尿及伴发的糖尿病样的物质代谢状态，称为类固醇性糖尿病；体内脂肪重新分配，引起向心性肥胖和满月脸；蛋白质分解加强导致周围器官的结构蛋白减少，表现为肌肉耗损，无力、皮肤营养不良和一种骨质疏松症；淋巴细胞减少症及嗜酸粒细胞减少症；网状带分泌的雄激素增加，在妇女可导致闭经、男性化和多毛症。

帕西瑞肽（Pasireotide），也称为环[(4-NH₂-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]，其中Phg表示-HN-CH(C₆H₅)-CO-，Bzl表示苄基。帕西瑞肽结构式如下：

帕西瑞肽，商品名为SIGNIFOR，2012年获批，是一种可注射的环六肽生长抑素类似物，适用于不选择垂体手术或手术未治愈的库欣氏病成年患者的治疗。帕西瑞肽通过与生长抑素受体(ssts)结合发挥其药理学活性。已知5个人生长抑素受体亚型：hsst1、hsst2、hsst3、hsst4和hsst5。在正常生理情况下这些受体亚型在不同组织中表达。而库欣氏病患者促肾上腺皮质激素肿瘤细胞经常过表达hsst5而常常不表达其他受体亚型或在低水平表达。帕西瑞肽结合和激活hsst受体导致促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)分泌的抑制，导致皮质醇分泌减低。

目前关于帕西瑞肽的制备方法，国内外已有报道。其中US2009137462、US6225284、US2005014686及同族专利CN01813686、CN96195120为该化合物的基本专利，它们提到的帕西瑞肽合成方法为先按标准的Fmoc/tBu策略，以SASRIN Resin为起始树脂，固相缩合得到{（4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O）Pro}-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe，最后液相环化、TFA裂解得到目标产物帕西瑞肽粗肽，再进行HPLC纯化得到合格帕西瑞肽精肽。然而研究人员发现，SA SRIN Resin虽然也是酸敏感树脂，但它相比常用的2-Cl Trt Resin价格昂贵。而且由于上述专利得到的片段是H-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO -O)Pro-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-OH，羧基端为Phe时进行液相环化会产生一定的消旋，从而影响最终的产品收率。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种收率高的帕西瑞肽的制备方法，所述方法可以避免液相环化时消旋的发生，从而提高帕西瑞肽收率。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种帕西瑞肽的制备方法，包括：

步骤1：将Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-OH与固相载体偶联，得到Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Resin；

步骤2：Fmoc-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Resin依次偶联Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(4-Bzl)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH，得到H-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-{（4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O）Pro}-Resin；