[发明专利]一种布帕伐醌的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种布帕伐醌的制备方法。

背景技术

布帕伐醌（2-[（4-叔丁基环己基）甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone）系Pitman-Moore公司开发的一种牛泰勒焦虫病治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，商品名Butalex。本品是治疗泰勒焦虫病的最有效药物，效果超过同类药物--帕伐醌。以2.5mg/kg剂量给患牛肌注，用药1-2次，有效率可达92%。本品还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。

现有技术主要有2条路线。

路线1根据专利EP 0077550，布帕伐醌由2-氯-1,4萘醌与对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

    

具体合成路线为：对叔丁基环己酸、2-氯-1,4萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物水解（二甲醚、水、KOH溶液）→酸析（浓HCl）→冷却过滤→重结晶（乙腈）→烘干→布帕伐醌成品。此路线的主要缺点是使用昂贵的氧化脱羧试剂AgNO₃，成本较高。而且后处理较为繁琐，整个过程收率较低，仅为15%。

路线2根据专利CN 101265172，布帕伐醌由2-乙氧基-1,4萘醌和对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

    此路线是在工艺路线1的基础上优化改进而来，路线以乙氧基萘醌、对叔丁基环己酸为原料经缩合，硝酸银氧化脱羧，制得中间体；然后中间体经甲醇溶解，水浴回流，KOH溶液水解脱保护，制得粗品；最后粗品经乙酸乙酯溶解，活性炭脱色冷却析晶，甲醇洗涤得布帕伐醌。此路线与路线1相比主要的优点是提高了产品总收率，收率可达20.63%。

上述两条路线都用到了昂贵的催化剂AgNO₃，且收率都偏低。因此，急需开发一条低成本、易操作的合成路线。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种生产成本低、产率高的布帕伐醌制备方法。

本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种布帕伐醌的制备方法，其特点是以1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛为原料，经缩合反应、重排反应制得布帕伐醌。

合成路线如下：

制备过程包括以下步骤：

（1） 缩合反应

在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，然后加入胺类试剂，控温在30～80℃下反应3～12小时，得式Ⅰ所示粗品；粗品经有机溶剂重结晶得式Ⅰ所示精品；

（2） 重排反应

将上述式Ⅰ所示精品溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完；加入酸性试剂中和，真空浓缩结晶得布帕伐醌粗品。

上述布帕伐醌粗品优选以下方法精制: 用溶剂重结晶步骤（2）所得布帕伐醌粗品，在40℃～80℃下真空干燥，得布帕伐醌精品，所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。

上述制备方法中，步骤（1）中所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲酸、乙酸或丙酸；所述胺类试剂优选为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵；所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、异丙醚或石油醚。

步骤（2）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇；所述强碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠；料液中加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂为盐酸、硫酸或硝酸。

    本发明的布帕伐醌的制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果：

避免使用昂贵的催化试剂AgNO₃，成本低廉；总收率高于现有技术，总收率达65%左右。

附图说明

    附图1是实施例一所得布帕伐醌的核磁图谱。

具体实施方式

    以具体实施例对本发明的布帕伐醌的制备方法作以下详细地说明。

实施例1

第一步：缩合反应

在氩气保护下，向50ml三口瓶中加入1,4-苯并吡喃二酮1.62g(0.01mol)，缓慢滴加对叔丁基环己乙醛 1.82g（0.01mol）的乙酸溶液20ml，加入异丁胺0.87ml（0.01mol），升温至60℃反应4h。

后处理：向反应瓶中滴加20ml水，有固体析出，抽滤，用50ml甲基叔丁基醚重结晶，最终得到黄色固体产物（式所示的中间体）。

第二步：重排反应