[发明专利]替卡格雷的新型中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种制备如式(I)所示的化合物的方法，

其中，R为苯甲酰基；其方法包括以下步骤：

在反应瓶中加入乙醇,投入2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯，然后投入4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺；在搅拌下滴加二异丙基乙胺；升温至100℃反应1小时；后处理得式(I)所示的化合物。

2.一种制备替卡格雷的方法，包括以下步骤：

a)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-苯甲酸乙酯溶于甲苯中，然后加入乙酸，冷却至15℃，缓慢加入亚硝酸钠的水溶液，室温下搅拌4小时；反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下一步骤；

b)将反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐加入到步骤a)得到的反应液中，控温约15℃，将碳酸钾溶于水中，然后加入到步骤a)得到的反应液中，15℃搅拌过夜；反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用饱和食盐水洗一次；有机相直接用于下一步骤；

c)将三氟乙酸和甲醇加入由步骤b)制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷。

3.一种制备如式(I)所示的化合物的方法，

其中，R为苯甲酰基；其方法包括以下步骤：

在反应瓶中加入50ml乙醇,投入2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d[1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-苯甲酸乙酯1.3g，然后投入4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺1.02g，在搅拌下滴加二异丙基乙胺2.0g，然后升温至100℃反应1小时；体系降至室温搅拌过夜，往反应液中加入60ml水和120ml乙酸乙酯萃取，静置分层，除去水层，有机相用60ml水洗两次,60ml饱和食盐水洗；合并有机相、浓缩，用EA:PE＝1:6的洗脱液过硅胶柱得式(I)所示的化合物1.9g。

4.一种制备替卡格雷的方法，包括以下步骤：

a)2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-苯甲酸乙酯0.8g溶于30ml甲苯中，然后加入0.8ml乙酸，冷却至15℃，缓慢加入含120mg亚硝酸钠的水溶液，室温下搅拌4小时；反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下一步骤；

b)将反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐0.5g加入到步骤a)得到的反应液中，控温约15℃，将0.5g碳酸钾溶于10ml水中，然后加入到步骤a)得到的反应液中，15℃搅拌过夜；反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用20ml饱和食盐水洗一次；有机相直接用于下一步骤；

c)将7ml三氟乙酸和28ml甲醇加入由步骤b)制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷0.72g。